N-Sübstitüe Amidin Grubu Taşıyan Benzimidazol Türevi Bileşiklerin Sentez, Yapı Aydınlatmaları ve Antimikrobiyal Etkileri Üzerinde Çalışmalar.
| dc.contributor.advisor | Göker, Hakan | |
| dc.contributor.author | Alp, Mehmet | |
| dc.contributor.department | Eczacılık | tr_TR |
| dc.date.accessioned | 2022-04-20T11:05:33Z | |
| dc.date.available | 2022-04-20T11:05:33Z | |
| dc.date.issued | 2007 | |
| dc.description.abstract | In this study, at the first step, 4-amino-3-nitrobenzonitrile was converted to imidate ester by using anhydrous ethanol with saturated dry HCl gas, followed by the unstable ester was immediately converted to 4-amino-3-nitrobenzamidine (1) with passing through NH3 gas in ethanol. The Pd/C catalyzed reduction of 1 gave 3,4-diaminobenzamidin (2). Benzimidazol cyclization was performed by heating 2 with the 3,4-dinitrobenzoic acid in polyphosphoric acid, and 2-(3,4-dinitrophenyl)-benzimidazole 5-carboxamidine was obtained (3). Reduction of both nitro group yielded 2-(3,4-diaminophenyl) benzimidazole-5-carboxamidine (4). Condensation of 4-chlorophenol with 2-fluorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 2,5-difluoro-benzaldehyde; and 3,4-dimetoxyphenol with 4-fluorobenzaldehyde yielded the corresponding substitue-phenyloxybenzaldehydes (5-8). The final compounds (9-26) were obtained by condensation of 2-(3,4-diaminophenyl)-benzimidazole-5(6)-carboxamidine (4) with Na2S2O5 adduct of 5-8 and commercial arylaldehydes in DMF. A series of novel 18 final compounds (with 2 novel and 6 known intermediates) was prepared in this study. The purity of these compounds was checked with their melting points, TLC and tR retentation times in reverse phase HPLC. The chemical structures of the compounds were elucidated with their 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 2D-COSY, 2D-HSQC spectrum, Mass (ESI+) spectral data and their elemantel analysis. The synthesized compounds (9-26) were screened for their in vitro activity against four parasitic protozoa, Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani and Plasmodium falciparum. The medium-throughput screening method was used to test the compouds at two concentrations, 0.81 ?M and 4.85 ?M, respectively. According to medium-throughput screening results, all compounds have significant inhibitory activity against P. falciparum and thirteen of them have remarkable inhibitory activity against T. b. rhodesiense at low concentration, its IC50 values were determined. On the other hand, none of these compounds displayed appreciable inhibitory activity against T. cruzi and L. donovani, therefore not further investigated to determine their IC50 values. The in vitro antifungal activity of the synthesized compounds against Candida albicans and Candida krusei is evaluated with Macrodilution Techniques. The cytotoxic potentials of these compounds on mammalian (rat skeletal muscle myoblast, L6) cells were also assessed and compared to that of podophyllotoxin. Compound 10, 17 and 24, with IC50 values of 0.041, 0.06 and 0.036 ?g/ml respectively, are the most active monocation against T. b. rhodesiense. The most potent antiplasmodial compounds, 9, 10, 17, showed IC50 values as 0.007, 0.010 and 0.008 ?g/ml respectively. Compound 25 (IC50 = 0.78 ?g/ml) and 12 (IC50 = 1.56 ?g/ml) were highly effective against C. albicans. Compounds 13 and 24 exhibited the best antifungal activity against C. krusei with IC50 value of 6.25 ?g/ml. In general, there was good selectivity for the parasitic organisms by synthesized compounds (9-26) as judged from their cellulary cytotoxicity. In order to explain the quantitative structure activity relationship between the synthesized compounds and their inhibitory activities against the selected protozoa and fungi, several parameters have been used. The best correlation was found with Log P values of the synthesized compounds against T. b. rhodesiense. | tr_TR |
| dc.description.ozet | Bu çalısmada, ilk olarak 4-amino-3-nitrobenzonitril, kuru HCl gazı ile doyurulmus mutlak etanol ile imidat esteri hazırlandı. Daha sonra fazla stabil olmayan bu imidat esteri NH3 gazı geçirilmis etanol ile 4-amino-3-nitrobenzamidin (1)'e dönüstürüldü. Pd/C Katalizörlügünde redüksiyon yapılarak 3,4-diaminobenzamidin (2) elde edildi. Daha sonra Bilesik 2'nin, polifosforik asit varlıgında 3,4-dinitrobenzoik asit ile benzimidazol siklizasyon reaksiyonu yapılarak 2-(3,4-dinitrofenil)-benzimidazol-5-karboksamidin (3) sentezlendi. Her iki nitro grubunun redüksiyonu yapılarak 2-(3,4-diaminofenil)-benzimidazol-5-karboksamidin (3) bilesigine ulasıldı. 4-Klorofenol'ün 2-fluorobenzaldehit, 4-fluorobenzaldehit, 2,5-difluorobenzaldehit ile; ve 3,4-dimetoksifenol'ün 4-fluorobenzaldehit ile kondensasyon reaksiyonları sonucunda ilgili sübstitüe-feniloksibenzaldehit (5-8) türevleri sentezlendi. 2-(3,4-diaminofenil)-benzimidazol-5-karboksamidin (3) bilesiginin sentezi yapılan (5-8) ve ticari olarak satın alınan çesitli aldehit türevlerinin sodyum metabisülfit katım ürünleri ile reaksiyonuyla sonuç ürünlerin (9-26) sentezi tamamlandı. Bu çalısmada 18 orijinal sonuç ürünün sentezi (2'si orijinal olmak üzere 8 ara ürün üzerinden) gerçeklestirildi. Elde edilen türevlerin saflık kontrolleri, ergime noktası, TK ve RP-HPLC incelemeleri ile yapıldıktan sonra yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 2D-COSY, 2D-HSQC spektrumları ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlandı. Sentezlenen bilesiklerin (9-26) Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani ve Plasmodium falciparum olmak üzere dört farklı parasitik protozoaya karsı gösterdikleri in vitro etkileri tarandı. Bu tarama yönteminde, bisbenzimidazol türevi bilesikler iki farklı konsantrasyonda, 0.81 ve 4.85 ?M, test edildi. Elde edilen sonuçlara bakıldıgında, düsük konsantrasyonda (0.81?M) tüm bilesiklerin P. falciparum'a karsı önemli düzeyde inhibitör etki gösterdikleri, bilesiklerden onüçünün T. b. rhodesiense'ye karsı dikkat çekici inhibitör aktiviteye sahip oldugu belirlendi ve daha ileri etki deneyleri yapılarak IC50 degerleri saptandı. Buna karsın, bilesiklerden hiçbirinin T. cruzi ve L. donovani'ye karsı önemli sayılabilecek düzeyde inhibitör etkiye sahip olmadıgı görüldü ve IC50 degerleri saptanmadı. Sentezlenen bilesiklerin Candida albicans ve Candida krusei'ye karsı olan in vitro antifungal etkileri Makrodilüsyon Broth Yöntemi kullanılarak test edildi. Bilesiklerin memeli (sıçan iskelet kası miyoblast, L6) hücrelerine olan sitotoksik etkileri podofilotoksin ile karsılastırmalı olarak degerlendirildi. Bilesik 10, 17 ve 24, sırası ile 0.041, 0.06 and 0.036 ?g/ml IC50 degerleri ile T. b. rhodesiense karsı en etkili türevlerdir. Antipmalaryal etki açısından en etkili türevler 9, 10 ve 17'dir ve IC50 degerleri 0.007, 0.010 ve 0.008 ?g/ml'dir. Bilesik 25 (IC50 = 0.78 ?g/ml) ve 12 (IC50 = 1.56 ?g/ml), C. albicans'a karsı en etkili türevlerdir. C. krusei'ye karsı en etkili türevler, 6.25 ?g/ml'lik IC50 degerleri ile bilesik 13 ve 24'dür. Genel olarak, sentezlenen bilesikler (9-26) parasitik organismalara karsı hücresel sitotoksisite açısından iyi selektivite göstermektedir. Biyolojik etki ile yapı arasındaki kantitatif iliskiyi açıklamak üzere bilesiklerin protozoa ve mantarlara karsı gösterdigi inhibitör aktivite ile çesitli parametreler arastırılmıs ve en iyi korelasyonun, bilesiklerin Log P degerleri ile T. b. rhodesiense'ye olan etkileri arasında oldugu bulunmustur. | tr_TR |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/20.500.12575/79141 | |
| dc.language.iso | tr | tr_TR |
| dc.publisher | Sağlık Bilimleri Enstitüsü | tr_TR |
| dc.subject | Antifungal aktivite | tr_TR |
| dc.subject | Antifungal activity | tr_TR |
| dc.subject | Antiprotozoal ajanlar | tr_TR |
| dc.subject | Antiprotozoal agents | tr_TR |
| dc.subject | Benzimidazol türevleri | tr_TR |
| dc.subject | Benzimidazole derivatives | tr_TR |
| dc.subject | Yapı aktivite ilişkisi | tr_TR |
| dc.subject | Structure activity relationship | tr_TR |
| dc.title | N-Sübstitüe Amidin Grubu Taşıyan Benzimidazol Türevi Bileşiklerin Sentez, Yapı Aydınlatmaları ve Antimikrobiyal Etkileri Üzerinde Çalışmalar. | tr_TR |
| dc.title.alternative | Studies on the Synthesis, Structure Eludication of Some N-Substituted Amidino Benzimidazole Derivatives and Evaluation of Their Antimicrobial Activity. | tr_TR |
| dc.type | doctoralThesis | tr_TR |