In situ oluşum yolu ile meydana gelen enjekte edilebilen implant formunda sürekli etkili ilaç salım sistemlerinin geliştirilmesi
| dc.contributor.advisor | Baykara, Tamer | |
| dc.contributor.author | Alğın Yapar, Evren | |
| dc.date.accessioned | 2019-02-07T21:35:45Z | |
| dc.date.available | 2009 | |
| dc.date.available | 2019-02-07T21:35:45Z | |
| dc.date.issued | 2009 | |
| dc.description.abstract | Biyoparçalanabilen, enjekte edilebilen ve in situ oluşum yolu ile meydana gelen ilaç salım sistemleri, mikroküreler ve klasik implantlara günümüz itibariyle ilgi çekici bir alternatif olarak sunulmaktadır. Bu çalışmanın amacı, in situ polimer çöktürülmesi mekanizması ile oluşan ve 21 gün boyunca radyoterapi ile gelişen kusmanın baskılanmasını sağlayan granisetron hidroklorür içeren enjekte edilebilen polimerik implant formülasyonlarının performansını etkileyen kritik parametrelerin değerlendirilmesidir. Değerlendirmesi yapılan formülasyonlar; % 32 (a/a) poli(laktid-ko-glikolid) 50:50 (PLGA) polimerinin çeşitli molekül ağırlığına (Mw) sahip türlerinin (12, 18, 34, ve 48 kDa), % 64 (a/a) çözücü veya çözücü kombinasyonlarında (farklı suda çözünürlüğe sahip) çözülmesi ve % 4 (a/a) etkin maddenin ilavesiyle oluşturulan homojen dispersiyonlardır. Etkin madde salım (UV spektrofotometre ile analiz edilen) profilleri formülasyonlardan başlangıç etkin madde boşalmasının hidrofobik çözücüler ve yüksek Mw`li polimer kullanımı ile azaldığını göstermiştir. Çözücülerin kombinasyonunun etkin madde salımını etkilediği, hidrofilik ve hidrofobik çözücü kombinasyonuna ilaveten yüksek Mw`li (-COOH açık uçlu) polimer ile düzenli etkin madde salımının sağlandığı görülmüştür. Etkin madde salımının yüklenen etkin madde miktarından ve γ-radyasyonla sterilizasyon işleminden etkilendiği, bu işlemin ve yüksek etkin madde yükleme oranının, etkin madde salım hızında artışa neden olduğu tespit edilmiştir. Etkin madde yükleme oranının (% 2-4) ve sterilizasyonun, salım profilleri üzerine etkisinin matematiksel olarak karşılaştırılması sonucu elde edilen f1 ve f2 değerlerine göre araştırılan özelliklere göre formülasyonlar farklı bulunmuşlardır. In vitro salım testi verilerine göre formülasyonlarda çoğunlukla Higuchi veya 0 derece kinetik ile salım mekanizmasına uyum görülmüştür. Seçilen en iyi salım profiline sahip formülasyonun (RDd3d6d) morfolojisi taramalı elektron mikroskobuyla, akış özellikleri viskozimetreyle, polimer degredasyonu jel geçirgenlik kromotografisiyle ve termal stabilitesi difenransiyel taramalı kalorimetre ve termogravimetrik analiz teknikleri ile incelenmiştir. Gözenekli ve süngerimsi morfolojisi, dinamik viskozluğundaki düşüş, polimer degredasyon aşamaları, formülasyonun etkin madde salım profili ile uyumlu bulunmuştur. Termal analiz sonucu formülasyonun 4 ay boyunca 25oC`de stabilitesini koruduğu tespit edilmiştir. Seçilen formülasyonun in vivo test (yüksek basınçlı sıvı kromotografisi ile analiz edilen) sonuçları birinci günde hızlı ç ıkışı takiben 21 gün boyunca denge durumunu korumuştur. Bu formülasyonun in vivo uygulama sonrası, implant çevre dokusunda 21 günlük histopatolojik inceleme sonucu normal enflamasyon ve yabancı cisim reaksiyonları saptanmış ancak nekroz veya fibröz kapsül oluşumu gözlenmemiştir ve bu sonuçlar in situ oluşan gel deponun biyouyumlu olduğunu göstermiştir. Bu çalışma ile 21 günlük sürekli etkili enjekte edilebilen implant sistemin faz duyarlı polimerler ve çözücü kombinasyonları kullanılarak hazırlanabileceği görülmüştür. AbstractBiodegradable injectable in situ forming drug delivery systems represent an attractive alternative to microspheres and implants as parenteral depot systems. The objective of this study was to evaluate the formulation parameters critical to the efficacy of an injectable polymeric implant of granisetron hydrochloride, formed in situ by polymer precipitation mechanism, in suppressing emesis induced by radiotherapy for over 21 days. The formulations evaluated contained 32% (w/w) poly(DL-lactide-co-glycolide) 50:50 (PLGA) polymer having varied average molecular weight (Mw) (12, 18, 34, and 48 kDa), dissolved in 64% (w/w) solvent or combination of solvents (having different water solubility) with 4% (w/w) drug added as a homogeneous dispersion. In vitro dissolution test (analysed by UV spectrofotometry) profiles showed that the initial drug burst from the formulations decreased by using hydrophobic solvents and high Mw polymer. The combination of solvents effected the drug release and provided a uniform release profile combining hydrophilic and hydrophobic solvents with a high Mw PLGA (-COOH uncapped). The release is also effected by amount of drug holding in the system and sterilization by γ-irradiation. It is found that sterilization and high drug loading increased drug release rate. Comparison in drug loading (2–4%) and also sterilization of formulations, have a significant effect on the in vitro drug release according to dissolution comparison test values of f1 and f2. In vitro dissolution test data showed; in particular, drug release profiles fitted to Higuchi and zero-order kinetics that occurs in most of formulations. Selected formulation with the best release profile (RDd3d6d) has been examined with morphology by scanning electron microscopy, rheological properties by viscosymeter, polymer degradation by gel permeation chromatography and thermal stability by differantial scanning colorimetry and thermogravimetric analyse tecniques. Porous and spongy-like structure morphology, decrease in dynamic viscosity, degredation stages of polymer were in good agreement with the drug release profile of this formulation. Thermal analysis showed the stability of formulation upon storage at 25oC over the 4 months. In vivo test results (analyzed by high performance liquid chromatography) of the selected formulation showed a burst release in the first day which was followed by a steady state later along the 20 days. In vivo application of this formulation evaluated as implant with surrounding tissue along 21 days. Histopathological analysis of the surrounding tissues of implant showed normal inflammatory and foreign body reactions. Neither necrosis nor fibrous capsule formation could be identified over the 21 days period. The results suggested that in situ forming gel system was biocompatible. It is evident from this study that the phase sensitive polymers and combination of solvents can be used for developing sustained-release injectable implant delivery systems for 21 days. | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/20.500.12575/34343 | |
| dc.language.iso | tr | TR_tr |
| dc.publisher | Sağlık Bilimleri Enstitüsü | |
| dc.subject | TIP, Diş Hekimliği, Tedavi. Farmakoloji | tr |
| dc.title | In situ oluşum yolu ile meydana gelen enjekte edilebilen implant formunda sürekli etkili ilaç salım sistemlerinin geliştirilmesi | |
| dc.type | doctoralThesis |