Metronomik kemoterapinin endotel hücre fonksiyonları üzerindeki etkisi
No Thumbnail Available
Files
Date
2017
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Sağlık Bilimleri Enstitüsü
Abstract
Konvansiyonel kemoterapi ilaçları genellikle sitotoksik etkileri nedeniyle tümör dokusunda küçülmeye neden olmaktadır. Ancak hastaların çoğunda bu ilaçların tümör hücrelerindeki sitotoksik etkilerine karşı direnç gelişmektedir. Klasik kemoterapi ilaçlarının metronomik kemoterapi adı verilen ve düşük dozlarda ve uzun süreli olarak uygulamasıyla tümör hücrelerinde apoptozla birlikte anti-anjiyojenik etkilerin de ortaya çıkması bu hastalarda tedavi direncini yenmede bir seçenek gibi görünmektedir. Kanserde anjiyogenez, hastalığın ilerlemesinde son derece önemli bir süreçtir. Anjiyogenezi baskılayarak tümörlerin gerilemesini sağlamaya yönelik tedavi yaklaşımları son yıllarda popülarite kazanmıştır. Yeni geliştirilen anti-anjiyojenik tedavi ajanlarının ciddi yan etkilerinin yanısıra çok pahalı olması alternatif arayışları da gündeme getirmiştir. Metronomik kemoterapinin anti-anjiyojenik tedavi modalitesi olarak kullanılabilmesi ve rasyonel tedavi seçenekleri oluşturabilmek için bu uygulamanın endotel hücreleri üzerindeki etkilerinin ayrıntılı olarak bilinmesi gerekmektedir. Metronomik tedavinin endotel hücre öncüllerinin azalttığına ilişkin çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilaçların endotel hücre fonksiyonları ve anjiyogenezde rol oynayan genlerin ifadesi üzerindeki etkilerini araştıran ayrıntılı çalışmalar gerekmektedir. Yine metronomik olarak kullanılacak dozların seçiminde bu dozlardaki anti-anjiyojenik etki potansiyelinin de bilinmesi önem taşımaktadır. Bu tez öncelikle metronomik kemoterapinin endotel hücreleri üzerindeki sitotoksik etkilerinin yanısıra bu hücrelerin fonksiyonları ve anjiyojenik-antianjiyojenik gen ifadeleri üzerindeki etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmamızda, HUVEC endotel hücre hattı kullanıldı. Kanser tedavisinde sıklıkla kullanılan 5-florourasil, irinotekan ve okzaliplatinin HUVEC hücrelerinde sitotoksik etkileri MTT testi ile tayin edilerek IC50 dozları bulundu. Daha sonra bu ilaçların IC50, -1logIC50, -2logIC50 ve -3logIC50 dozlarının endotel hücrelerinin migrasyon ve tüp oluşturma fonksiyonlarına etkisinin yanısıra bu hücrelerde VEGF-A, VEGFR2, PDGF-BB, angiopoietin-2, endotelin-1, trombospondin-1, iNOS, eNOS gen ifadelerine etkileri mRNA düzeyinde gerçek zamanlı PZR yöntemi ile ve hücreler tarafından besi ortamına salgılanan VEGF-A, PDGF-BB, ANG-2, END-1 ve TBS-1 sitokin düzeylerine etkileri sandviç ELIZA, nitrat/nitrit düzeylerine olan etkileri ise ticari kit ile tayin edildi. HUVEC hücrelerine uygulanan 5-florourasil, irinotekan ve okzaliplatinin bu hücrelerin migrasyon yeteneğini hemen bütün dozlarda anlamlı olarak azalttığını bulduk. Ancak mikro damar oluşumu açısından ilaçların kullandığımız dozlarında bir farklılık izlenmedi. 5-Florourasil, irinotekan ve okzaliplatin IC50, -1logIC50, -2logIC50, -3logIC50 dozlarında bazı farklılıklar olmakla birlikte genel olarak anjiyojenik genlerin (angiopoietin 2, nitrik oksit sentetaz-2 ve 3, PDGF-B ve VEGF-A) mRNA düzeyinde ifadesini baskılarken anti-anjiyojenik Trombospondin-1 sitokin düzeyini arttırdığını bulduk. Yine NO düzeylerini azaltma yönünden 5-florourasilin -1logIC50, irinotekanın -2logIC50 ve okzaliplatinin -3logIC50 dozlarının en etkili olduğu bulundu. Tez çalışmasından elde ettiğimiz sonuçlar düşük dozlarda uygulanan 5-florourasil, irinotekan ve okzaliplatinin endotel hücrelerinde anjiyojenik faktörleri azaltırken, anti-anjyojenik faktör yapımını da uyarabildiğini göstermektedir. Ayrıca bu sonuçlar söz konusu ilaçların bu dozlarda daha ileri hayvan modelleri ve klinik çalışmalarda anti-anjiyojenik tedavi seçeneği olarak denenebileceğini göstermektedir.
Description
Keywords
Metronomik kemoterapi, endotel hücre fonksiyonu