Kas invaziv olmayan BCG refrakter mesane karsinomlarında mikrosatellit instabilitesi ve PD-l1 ekspresyonunun araştırılması
No Thumbnail Available
Files
Date
2020
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Tıp Fakültesi
Abstract
Amaç: Yüksek dereceli kas invaziv olmayan mesane karsinomalarında transüretral rezeksiyon sonrası intravezikal Bacillus Calmette-Guerin (BCG) uygulaması altın standart tedavi yaklaşımıdır. Ancak hastaların %30-45'inde BCG tedavisi başarısız olmakta ve radikal cerrahiye alternatif konservatif tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. PD-1/PD-L1 etkileşimini hedefleyen immün kontrol nokta inhibitörleri, antitümör konak immün yanıtının düzenlenmesinde etkili ve pek çok kanser tipinde gündemde olan umut verici bir tedavi yaklaşımıdır. DNA "mismatch" onarım (MMR) sisteminde defekt sonucunda mikrosatellit instabilitesi (MSI) gösteren tümörlerde immün kontrol noktasını hedef alan tedavilerin daha etkili olduğu saptanmıştır. Çalışmamızda BCG tedavi yanıtı ile PD-L1 ifadesinin rolü ve MSI durumunun ilişkisi incelenerek, immün kontrol nokta inhibitörlerinin BCG dirençli olgularda tedavi seçeneği olma olasılığının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca mesane karsinomlarında MSI araştırılmasında immünohistokimya ile PCR yönteminin karşılaştırılması ve MSI-H vakaları gösterecek immünohistokimyasal bulguların belirlenebilmesi planlanmıştır. Materyal ve Metod: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji AD'nda incelenmiş, yüksek dereceli, Ta/T1 evresinde ürotelyal karsinom tanısı alıp, intravezikal BCG tedavisi uygulanmış hastalardan tedavi yanıtı alınmış 30 hasta ve BCG refrakter kabul edilmiş 29 hasta olmak üzere toplam 59 hasta çalışma grubumuzu oluşturmuştur. İmmünohistokimyasal olarak PD-L1 (SP263), MSH2, MSH6, PMS2 ve MLH1 ekspresyonu araştırılmıştır. PD-L1 ekspresyonu, tümör hücrelerinde ve tümör ilişkili iltihap hücrelerinde (TİİH) değerlendirilmiştir. Tüm immünboyalı kesitler dijital ortamda değerlendirilerek boyanma yüzdeleri hesaplanmıştır. DNA MMR proteinlerinde ayrıca boyanma şiddeti de derecelendirilmiş ve boyanma yüzdesi (%0-100) ile şiddeti (1-3) çarpılarak boyanma skoru hesaplanmıştır. Mikrosatellit analizi için 5 poli-A mononükleotid marker (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 ve MONO-27) içeren Promega (MD1641 MSI Analysis System, Version 1.2) paneli kullanılmış, normal doku ile tümör dokusu arasında mikrosatellit bölge uzunlukları karşılaştırılmıştır. İstatistiksel olarak 0,05'in altındaki p değerleri anlamlı kabul edilmiştir. Sonuçlar: BCG refrakter grup ve BCG tedavisine iyi yanıt veren grup arasında yaş, cinsiyet dağılımı ve tümör evresi açısından anlamlı fark izlenmemiştir; ancak l. propria invazyon derinliği açısından bakıldığında derin l.propria invazyonu gösteren olgularda BCG refrakterliğinin daha yüksek oranda olduğu izlenmiştir (p=0,038). T1 tümörlerde, Ta tümörlere göre TİİH yüksek PD-L1 ifadesi daha sıktır (p=0.008). TİİH'de yüksek PD-L1 ifadesi ile TİİH oranı arasında pozitif korelasyon saptanmıştır (Pearson korelasyonu: 0,428). BCG refrakter grupta tedavi öncesi ve sonrası biyopsiler arasında, BCG refrakter grup ile BCG tedavisine iyi yanıt veren grup arasında TİİH oranı, TİİH'de ve tümör hücrelerinde PD-L1 ifadesi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Olguların hiçbirinde DNA MMR proteinleri ile total kayıp izlenmemiş; %40,7'sinde en az bir DNA MMR proteininde parsiyel kayıp izlenmiş, bunların büyük kısmının (%70,8) BCG tedavisine iyi yanıt veren grupta olduğu saptanmıştır (p=0,022). En az bir DNA MMR proteininde parsiyel kayıp olması ile yüksek TİİH oranı veya TİİH'de yüksek PD-L1 ifadesi görülmesi arasında bir ilişki saptanmamıştır. 57 olguda DNA fragman analizi ile MSI değerlendirilmiş, tüm olgular mikrosatellit stabil bulunmuştur. Tartışma: Çalışmamız, kas invaziv olmayan mesane kanserlerinin BCG tedavisine yanıtsızlığında, DNA MMR ifadesi, mikrosatellit instabilite durumu ve PD-L1 ifadesi rolünü birlikte araştıran ilk çalışma olma özelliğindedir. Çalışmamızın sonuçları BCG tedavisi direncinde PD-1/ PD-L1 aracılı immün sistemden kaçış mekanizmasının rolü olmadığını düşündürmektedir. Azalmış DNA MMR protein ifadesi BCG tedavisine yanıt verecek olguları belirlemede yol gösterici olabilir, ancak bu sonucun daha geniş vaka serileri ile desteklenmesi gerekmektedir. Mesane karsinomlarında immünohistokimyasal DNA MMR parsiyel ifade kaybı, MSI ile ilişkisizdir ve fokal de olsa DNA MMR ifadesinin görülmesi tümörün MSI olmadığını yüksek olasılıkla göstermektedir.
Description
Keywords
mesane karsinomaları, intravezikal Bacillus Calmette-Guerin, mismatch