Radyasyona bağlı hipokampal nörogenez inhibisyonunda tianeptinin etkisi
No Thumbnail Available
Files
Date
2017
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Sağlık Bilimleri Enstitüsü
Abstract
Giriş ve Amaç: Kranial radyoterapi (RT) primer beyin tümörleri, beyin metastazları ve kranial profilaksi amacı ile bazı tümörlerde etkin ve sıklıkla kullanılan bir tedavi seçeneğidir. Kranial RT'de geç dönemde izlenen özellikle nörokognitif bozukluklar gibi yan etkiler önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Kranial RT'ye bağlı nörokognitif bozukluklar son dönemde radyasyon onkolojisinde ilgi çeken konulardan biridir. Hipokampüs; nörokognitif fonksiyonlarda görev alan, hızlı proliferasyon özelliğine sahip hafıza ve öğrenme ile ilgili hücreleri içeren önemli bir yapıdır. Çok düşük dozlardaki RT bile hızlı proliferasyonu olan bu prekürsör hücreleri etkileyebilir. Radyasyon iki yolla hipokampal nörogenezi inhibe etmektedir: 1. Apoptozis indüksiyonu 2. Hipokampüsteki prekürsör hücrelerin proliferasyonunun azaltılması. Tianeptin, klinikte antidepresan olarak kullanılan trisiklik yapıda bir ilaçtır. Tianeptinin hipokampüsteki yapıların plastisitesi üzerine etkisi olduğu ve hipokampal nörogenezi indüklediği literatürdeki çalışmalarla gösterilmiştir. Tianeptin bu etkisini iki yolla yapmaktadır: 1. Apoptozisi azaltarak 2. Hipokampüsteki proinflamatuvar sitokinler üzerinde koruyucu etki sağlayarak. Bu bilgiler ışığında tianeptin ile RT'nin hipokampüsteki etki yolaklarının benzerlik gösterdiği; fakat birbirinin zıttı etkiler yaptıkları dikkati çekmektedir. Bu nedenle tianeptinin RT'ye bağlı hipokampal nörogenez inhibisyonunu engelleyebileceği akla gelmektedir. Çalışmamızda tianeptinin RT'ye bağlı hipokampal nörogenez inhibisyonuna ve apoptozise etkisinin gösterilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Elli altı adet Wistar Albino sıçan kontrol (n = 14), tianeptin (n = 14), RT (n = 14) ve tianeptin+RT (n = 14) şeklinde 4 adet gruba ayrıldı. Tianeptin ve RT+tianeptin grubuna ilk sakrifikasyondan 3 hafta önce oral gavaj ile tianeptin uygulanmaya başlandı ve 120. güne kadar devam edildi. RT protokolü içeren gruplara hayvan etiği doğrultusunda seçilen minumum 10 Gy kranial RT uygulamasını takiben sıçanlardan her grup için yedişer tanesinden 5. saatte ve 120. günde hipokampüs örnekleri alındı. Alınan örnekler elektron mikroskobu ve ışık mikroskobu altında morfolojik ve immunohistokimyasal açıdan incelenerek Ki67 ile hücre proliferasyonu, TUNEL ile apoptozis ve nörogenez belirteci olduğu bilinen doublecortin (DCX) selektif antikoru ile immatür nöronlar belirlendi. Grupların işaretli hücre sayısı ortalamaları hesaplandı. Hesaplanan ortalamalar istatistiksel olarak varyans analizi (ANOVA) ve Bonferroni testi ile analiz edildi. Bulgular: RT sonrası 5. saatte Ki67(+) hücre sayıları açısından kontrol grubu ve tianeptin grubu arasında istatistiksel anlamlı farklılık yoktu (p = 1). RT grubunda Ki67(+) hücre sayısı; kontrol ve tianeptin grubuna göre azalmıştı (p < 0.001) ve RT+tianeptin grubu ile RT grubu arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p = 0.246). DCX(+) hücreler açısından kontrol grubu ve tianeptin grubu arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p=1). RT grubunda ise kontrol ve tianeptin grubuna göre DCX(+) hücre sayısı istatistiksel anlamlı olarak daha azdı (p<0.001). RT grubu ile RT+tianeptin grubu arasındaki DCX(+) hücre sayısı farkı istatistiksel anlamlı düzeyde değildi (p = 0.39). TUNEL(+) hücreler açısından kontrol grubu ve tianeptin grubu arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p=1). RT grubunda kontrol, tianeptin ve RT+tianeptin grubuna göre daha fazla TUNEL(+) hücre görüldü ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p < 0.001). RT sonrası 120. günde Ki67(+) hücreler açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p = 0.1). DCX(+) hücreler açısından kontrol grubu ve tianeptin grubu arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p = 1). RT grubunda kontrol ve tianeptin grubuna göre DCX(+) hücre sayısı istatistiksel olarak daha azdı (p<0.001). RT grubu ile RT+tianeptin grubu arasında DCX(+) hücre sayısı açısından istatistiksel anlamlı fark gözlenmedi (p=1). TUNEL(+) hücreler açısından kontrol grubu ve tianeptin grubu arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p = 1). RT grubunda kontrol, tianeptin ve RT+tianeptin grubuna göre daha fazla TUNEL(+) hücre görüldü ve bu farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptandı (p<0.001). Sonuç: Bu çalışma tianeptinin RT'ye bağlı hipokampüste gözlenen apoptozis ve nörogenez inhibisyonunda etkisini inceleyen literatürdeki ilk hayvan çalışmasıdır. Çalışmamız; dentat girüs (DG) subgranüler zon (SGZ) yerleşimli hücrelerin RT hasarına karşı hassas olduğunu, RT'ye bağlı hipokampüste apoptoziste artma ve nörogenezde azalma olduğunu göstermiştir. Tianeptin uygulaması RT'ye bağlı apoptozisi azaltmış fakat nörogenez inhibisyonu üzerine istatistiksel anlamlı etki yapmamıştır. Ancak tianeptinin, 10 Gy kranial RT'yi takiben SGZ'de nörogenez inhibisyonunu hafifletmesi nedeniyle daha düşük doz kranial RT uygulamalarında nörogenez üzerine etkisinin belirginleşebileceğini düşünmekteyiz.
Description
Keywords
Tianeptin, Nörogenez, Apoptoz, Kranial Radyoterapi