HODGKİN HASTALIĞI VE HODGKİN DIŞI LENFOMALARIN YAYILIMINDA PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRLERİ VE PLAZMİNOJEN AKTİVATÖR İNHİBİTÖRLERİNİN ROLÜ
No Thumbnail Available
Files
Date
2001
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Malign olaylarda antikanser tedavileri başarısız kılan ve sağkalımı hızla düşüren faktörlerden belki de en önemlisi metastaz oluşumudur. Metastaz tümör gelişimiyle daha başlangıç aşamasından itibaren paralel giden bir olaydır. İnvaziv özellik ve metastaz için tümör hücresinin sürdürmesi gereken üç aşama vardır; 1) vasküler endotel ve ekstrasellüler matrikse tutunma, 2) lokal proteoliz ve 3) hareketlilik kazanma. Bunlardan son ikisinde rol alan proteolitik enzimler bilinmektedir, bunlar normal organizmada da mevcuttur ve malignitelerde yüksek plazma seviyelerinin artmış metastaz yeteneği ile birlikteliği gösterilmiştir(1). Tümör oluşumunda kritik role sahip adezyon molekülleri; ekstrasellüler matriks protein reseptörleri, integrinler; transmembran hücre adezyon moleküleri ve ekstrasellüler adezyon molekülleri, kadherinlerdir. İntegrin ailesine ait proteinlerin kaybı meme, prostat, kolon kanserinde artmış agresif fenotiple ilişkiliyken, integrinlerin artmış ekspresyonu melanoma ve yassı hücreli baş boyun kanselerinde agresif fenotiple ilişkilidir. İnvazyon için bazal membranın ve çevredeki interstisyel stromanın parçalanması gereklidir.İnvazyonu önleyen en önemli bariyer kollajendir. İnterstisyum ve stromada daha çok tip 1 ve tip 3 kollajen bulunurken, bazal membranda tip 4 ve5 kollajen bulunmaktadır. Kollajen matriks metalloproteinazlar (MMP) tarafından parçalanmaktadır. Nötral metal bağlayıcı proteazlar, kollejenazlar, metastaz oluşumundaki rolleri nedeniyle prognoz tayininde ve yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesinde önemli role sahiptir. Örneğin tip 4 kollejenaz (MMP-2, jelatinaz A) artmış ekspresyonu meme akciğer ve kolon kanserinde artmış metastaz potansiyeli ile ilişkilidir. Kollajenazlar endojen inhibitörleri, metalloproteinazların doku inhibitörleri (TIMP) tarafından regüle edilirler. TIMP ekspresyonunun invazyon ile korelasyonu gösterilmiştir. Örneğin TIMP-2 metastaz supressör gen gibi görev yapar, ekspresyonunun artması, azalmış invaziv fenotip ile ilişkiliyken, TIMP-2 kaybı artmış invaziv fenotiple ilişkilidir. Tümör hücrelerinin migrasyonu hedef konak dokulardan salınan soluble faktörler ya da ekstrasellüler matrikse bağlı faktörler aracılığıyla sağlanır. Soluble faktörlere örnek, stroma hücrelerinden sentezlenen hepatosit büyüme faktörü ve tümör hücreleri tarafından sentezlenen, otokrin hareketi stimüle eden ototaksindir. Hepatosit büyüme faktörünün reseptörü, met onkogenidir. Met onkogeninin fazla ekspresyonu tümör oluşumunu ve kolejenaz sentezini arttırarak metastatik fenotipi indükler. Solid faz migrasyonda matriks glikoprotein ve kollajenin etkili olduğu gösterilmiştir. Serin proteaz ailesinden doku tipi ve ürokinaz tipi plazminojen aktivatörlerinin değişik kanserlerde malign ve invaziv özellikle korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Bu çalışmada anlamlı diagnostik ve prognostik kriter olacağı, hatta yeni tedavi yaklaşımları ortaya koyabileceği temel düşüncesinden hareketle Hodgkin Hastalığı (HH) ve Hodgkin Dışı Lenfomalarda (HDL) invaziv ve metastatik özellikle, doku tipi plazminojen aktivatörü (t-PA), ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (u-PA) ve plazminojen aktivatör inhibitörleri (PAI-1, PAI-2) arasındaki ilişki ele alınmıştır.