Üçlü negatif meme kanseri hücre hattında (MDA-MB-231) IRE1 RNAz sinyal yolağı inhibisyonunun hücre döngüsü ve doksorubisin yanıtı üzerine etkilerinin araştırılması
No Thumbnail Available
Date
2024
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
ANKARA ÜNİVERSİTESİ
Abstract
Meme kanseri, dokusudaki hücrelerin kontrolsüz çoğalması ve metastatik özellik kazanması ile karakterize edilen, genetik ve epigenetik değişiklikler sonucu onkogenlerin aktivasyonu ve tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu ile ilerleyen bir hastalıktır. MDA-MB-231 hücre hattı, üçlü negatif meme kanseri çalışmalarında kullanılan ve östrogen, progesteron ve İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptör 2 (HER2) ekspresyonu göstermeyen, yüksek invaziv ve metastatik potansiyele sahip bir insan meme adenokarsinoma modelidir. Endoplazmik retikulum (ER) stresi, proteinlerin yanlış katlanması veya birikmesi durumunda ortaya çıkar ve hücrede Katlanmamış Protein Yanıtı (KPY) olarak bilinen adaptif yanıtları başlatır. Bu süreçte IRE1, ER membranında yer alan bir sensör protein olarak aktifleşir ve RNAz aktivitesi yoluyla XBP1 mRNA'sını keserek aktif transkripsiyon faktörü XBP1s'in oluşumunu sağlar. Bu tezde, üçlü negatif meme kanseri hücre hattı olan MDA-MB-231'de IRE1-RNAz aktivitesinin farmakolojik inhibisyonunun MDA-MB-231 hücrelerine ve doksorubisin tedavisine etkileri araştırılmıştır. IRE1-RNAz inhibitörü olarak kullanılan spesifik bir küçük molekül olan 4u8C inhibitörü ile muamele edilen hücrelerde, belirli doz aralıklarında hücre büyümesinde belirgin bir azalma gözlenmiştir. Ayrıca bu inhibitörün doksorubisin ile kombine etkisi incelendiğinde doksorubisin yanıtı üzerinde negatif bir etkisi olduğu gözlemlenmiştir. Bu bulgular, IRE1-RNAz yolunun inhibisyonunun, üçlü negatif meme kanserinin tedavisinde potansiyel bir hedef olabileceğini yöndeki araştırmaların devam etmesi yönünde destekleyicidir. Sonuç olarak, IRE1-RNAz sinyal yolağının inhibisyonunun MDA-MB-231 hücre hattında doksorubisin tedavisi sırasında anormaliliklere sebep olduğu ve yanıtı zayıflattığı belirlenmiştir. Bu bulgular, IRE1-RNAz inhibitörlerinin, özellikle üçlü negatif meme kanseri tedavisinde kullanımı için olası terapötik bir stratejik kombinasyolarına etkisinin araştırılması gerekliliğini ortaya koymaktadır.
Description
Keywords
stres, meme kanseri, hücre döngüsü