Browsing by Author "Devrim, Burcu"

Now showing 1 - 4 of 4
  • No Thumbnail Available
    Item
    İnterlökin-2 içeren ilaç taşıyıcı sistemlerin inhalasyon formülasyonlarına yönelik çalışmalar
    (Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2009) Devrim, Burcu; Canefe, Kandemir; Bozkır, Asuman
    Bu çalışmanın amacı; akciğerlerdeki primer ve/veya metastatik tümör olgularının immünoterapi yöntemiyle tedavisi için pulmoner yol ile uygulanmak üzere, rekombinant insan interlökin-2 (rhIL-2) içeren mikropartiküler sistemlerin geliştirilmesi ve değerlendirilmesidir.IL-2 aktive olmuş T hücreleri tarafından üretilen bir sitokindir ve bağışıklık yanıtta önemli bir immünomodülatör olarak rol oynamaktadır. Bu biyolojik fonksiyonu nedeniyle rhIL-2 klinik çalışmalarda antikanser ajan olarak test edilmiş ve metastatik renal hücre karsinoması ve metastatik melanoma tedavisi için FDA'den onay almıştır.Çalışmamızda rhIL-2 içeren mikropartikül formülasyonları s/y/s emülsiyon çözücü ekstraksiyon yöntemi kullanılarak hazırlanmıştır. Mikropartikül formülasyonlarının hazırlanmasında polimer olarak biyolojik olarak parçalanabilir ve biyolojik olarak uyumlu olmaları nedeniyle poli(laktik-ko-glikolik asit) (PLGA) polimeri kullanılmıştır.Hazırlanan mikropartikül formülasyonlarında sekonder emülsiyon karıştırma hızı, dış fazda dispersiyon ajanı olarak kullanılan PVA konsantrasyonu, ortam sıcaklığı, organik çözücü hacmi ve tipi, kullanılan polimer tipi ve karışım oranları, iç sulu faza eklenen yardımcı maddeler ve mikropartiküllerin yüzey özelliklerini modifiye etmek için kullanılan mukoadhezif polimer tipinin mikropartiküllerin partikül büyüklüğü ve dağılımı, morfolojik özellikleri, enkapsülasyon etkinlikleri, imalat verimi, zeta potansiyel değerleri, etkin madde salım profilleri ve aerodinamik özellikleri üzerine etkisi incelenmiştir.Mikropartiküllerin partikül büyüklüğü ve dağılımı incelenmiş ve inhalasyon için uygun partikül büyüklüğü aralığına sahip oldukları belirlenmiştir. Yapılan morfolojik incelemeler mikropartiküllerin küresel ve düzgün yüzeyli olduklarını göstermiştir. Uygulanan formülasyon parametrelerine bağlı olarak değişmekle birlikte yüksek enkapsülasyon etkinliğine sahip mikropartiküller hazırlanabilmiştir. Yapılan zeta potansiyel ölçüm sonuçları mikropartiküllerin mukoadhezif polimerler ile kaplandığını göstermiştir. Mikropartiküllerin mukoadhezif polimerler ile kaplanması akciğerlerdeki kalış sürelerinin uzatılarak etkinliğin artırılmasında avantaj sağlaması açısından önemlidir. Elde edilen çözünme hızı profilleri incelenmiş ve başlangıçtaki hızlı etkin madde salımını yavaş etkin madde salımının takip ettiği bifazik salım profili elde edildiği görülmüştür. Başlangıçtaki bu hızlı etkin madde salımı lokal olarak uygulanan rhIL-2'nin T lenfositlerinin aktivasyonu için avantaj sağlamaktadır. Çözünme hızı sonuçlarının kinetik değerlendirilmesi yapılmış ve en yüksek uyumun Higuchi kinetiğine olduğu görülmüştür. Bu da etkin madde salım mekanizmasının difüzyon kontrollü olduğunu göstermektedir. Mikropartiküllerde yapılan aerodinamik incelemeler sonucunda yüksek % püsküren doz, küçük KOAÇ ve yüksek İPF değerleri elde edilmiştir. Elde edilen bu sonuçlar mikropartikül formülasyonlarının kuru toz inhalasyon için uygun olduklarını göstermektedir. Ayrıca kuru toz inhalasyon formüllerinde mikropartiküllerle birlikte Pearlitol 50 C'nin kullanılması partikül agregasyonunu önleyerek aerodinamik özelliklerinin iyileşmesini sağlamıştır.Yapılan biyoaktivite çalışmaları mikropartiküllerden salınan biyolojik olarak aktif rhIL-2'nin T hücre proliferasyonunu sağlayabildiğini göstermiştir.Sonuçlarımız biyolojik olarak aktif rhIL-2 içeren, inhalasyon için uygun özelliklere sahip mikropartiküllerin elde edildiğini göstermiştir. AbstractThe purpose of this study is to develop and evaluate microparticular systems containing recombinant human interleukin-2 (rhIL-2) for immunotherapeutic treatment of primer or/and metastatic tumor cases of lung.IL-2 is a cytokine produced by activated T cells and plays an important immunomodulatory role in the immune response. Because of this biological function, rhIL-2 has been tested in clinical trials as an anticancer agent and has been approved by the FDA for the treatment of metastatic renal cell carcinoma and metastatic melanoma.Microparticular formulations containing rhIL-2 were prepared using w/o/w emulsion solvent extraction method. Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) polymer was used in microparticle formulations due to its biodegradable and biocompatible properties.The effects of secondary emulsion mixing rate, concentration of PVA which is used as dispersing agent in inner phase, medium temperature, volume and type of the organic solvent, polymer type and ratios, excipients added to inner aqueous phase and type of the mucoadhesive polymer used to modify surface properties, on particle size and distribution, morphological properties, encapsulation efficiencies, production yield, zeta potentials, drug release profiles and aerodynamic properties of microparticles were investigated.The particle size and distribution of microparticles was investigated and concluded that they are in the appropriate range for inhalation. The morphologic investigations revealed that microparticles were spherical and had smooth surface. Depending on the formulation parameters, microparticles with high loading efficiencies were prepared. The zeta potential measurements showed that microparticles were successfully coated with mucoadhesive polymers. This coating is important for prolonging the stay of microparticles in lungs and thus enhancing their efficiency. The release profiles showed that a biphasic release was obtained with initial rapid drug release followed by slow drug release. This rapid initial release is advantageous on activation of T lymphocytes when rhIL-2 is administered locally. The kinetic evaluation of drug release showed that best fit was obtained in Higuchi model. This shows that drug release mechanism is diffusion controlled. As a result of aerodinamic investigations on microparticles, high % emitted dose, low MMAD and high FPF values were obtained. These results revealed that microparticle formulations were appropriate for dry powder inhalation. Besides this usage of Pearlitol 50 C with microparticles in dry powder inhalations was beneficial on aerodynamic properties by preventing particle aggregation.Bioactivity studies demonstrated that biologically active rhIL-2 released microparticles could led to T cell proliferation.Our results showed that microparticles with appropriate properties for inhalation were prepared which contain biologically active rhIL-2.
  • No Thumbnail Available
    Item
    İnterlökin-2 içeren ilaç taşıyıcı sistemlerin inhalasyon formülasyonlarına yönelik çalışmalar
    (Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2009) Devrim, Burcu; Bozkır, Asuman
    Bu çalışmanın amacı; akciğerlerdeki primer ve/veya metastatik tümör olgularınınimmünoterapi yöntemiyle tedavisi için pulmoner yol ile uygulanmak üzere, rekombinantinsan interlökin-2 (rhIL-2) içeren mikropartiküler sistemlerin geliştirilmesi vedeğerlendirilmesidir.IL-2 aktive olmuş T hücreleri tarafından üretilen bir sitokindir ve bağışıklık yanıttaönemli bir immünomodülatör olarak rol oynamaktadır. Bu biyolojik fonksiyonu nedeniylerhIL-2 klinik çalışmalarda antikanser ajan olarak test edilmiş ve metastatik renal hücrekarsinoması ve metastatik melanoma tedavisi için FDA’den onay almıştır.Çalışmamızda rhIL-2 içeren mikropartikül formülasyonları s/y/s emülsiyon çözücüekstraksiyon yöntemi kullanılarak hazırlanmıştır. Mikropartikül formülasyonlarınınhazırlanmasında polimer olarak biyolojik olarak parçalanabilir ve biyolojik olarak uyumluolmaları nedeniyle poli(laktik-ko-glikolik asit) (PLGA) polimeri kullanılmıştır.Hazırlanan mikropartikül formülasyonlarında sekonder emülsiyon karıştırma hızı, dışfazda dispersiyon ajanı olarak kullanılan PVA konsantrasyonu, ortam sıcaklığı, organikçözücü hacmi ve tipi, kullanılan polimer tipi ve karışım oranları, iç sulu faza eklenenyardımcı maddeler ve mikropartiküllerin yüzey özelliklerini modifiye etmek için kullanılanmukoadhezif polimer tipinin mikropartiküllerin partikül büyüklüğü ve dağılımı, morfolojiközellikleri, enkapsülasyon etkinlikleri, imalat verimi, zeta potansiyel değerleri, etkin maddesalım profilleri ve aerodinamik özellikleri üzerine etkisi incelenmiştir.Mikropartiküllerin partikül büyüklüğü ve dağılımı incelenmiş ve inhalasyon için uygunpartikül büyüklüğü aralığına sahip oldukları belirlenmiştir. Yapılan morfolojik incelemelermikropartiküllerin küresel ve düzgün yüzeyli olduklarını göstermiştir. Uygulananformülasyon parametrelerine bağlı olarak değişmekle birlikte yüksek enkapsülasyonetkinliğine sahip mikropartiküller hazırlanabilmiştir. Yapılan zeta potansiyel ölçüm sonuçlarımikropartiküllerin mukoadhezif polimerler ile kaplandığını göstermiştir. Mikropartiküllerinmukoadhezif polimerler ile kaplanması akciğerlerdeki kalış sürelerinin uzatılarak etkinliğinartırılmasında avantaj sağlaması açısından önemlidir. Elde edilen çözünme hızı profilleriincelenmiş ve başlangıçtaki hızlı etkin madde salımını yavaş etkin madde salımının takipettiği bifazik salım profili elde edildiği görülmüştür. Başlangıçtaki bu hızlı etkin maddesalımı lokal olarak uygulanan rhIL-2’nin T lenfositlerinin aktivasyonu için avantajsağlamaktadır. Çözünme hızı sonuçlarının kinetik değerlendirilmesi yapılmış ve en yüksekuyumun Higuchi kinetiğine olduğu görülmüştür. Bu da etkin madde salım mekanizmasınındifüzyon kontrollü olduğunu göstermektedir. Mikropartiküllerde yapılan aerodinamikincelemeler sonucunda yüksek % püsküren doz, küçük KOAÇ ve yüksek İPF değerleri eldeedilmiştir. Elde edilen bu sonuçlar mikropartikül formülasyonlarının kuru toz inhalasyon içinuygun olduklarını göstermektedir. Ayrıca kuru toz inhalasyon formüllerindemikropartiküllerle birlikte Pearlitol 50 C’nin kullanılması partikül agregasyonunu önleyerekaerodinamik özelliklerinin iyileşmesini sağlamıştır.Yapılan biyoaktivite çalışmaları mikropartiküllerden salınan biyolojik olarak aktif rhIL-2’nin T hücre proliferasyonunu sağlayabildiğini göstermiştir.Sonuçlarımız biyolojik olarak aktif rhIL-2 içeren, inhalasyon için uygun özellikleresahip mikropartiküllerin elde edildiğini göstermiştir.AbstractThe purpose of this study is to develop and evaluate microparticular systems containingrecombinant human interleukin-2 (rhIL-2) for immunotherapeutic treatment of primer or/andmetastatic tumor cases of lung.IL-2 is a cytokine produced by activated T cells and plays an importantimmunomodulatory role in the immune response. Because of this biological function, rhIL-2has been tested in clinical trials as an anticancer agent and has been approved by the FDA forthe treatment of metastatic renal cell carcinoma and metastatic melanoma.Microparticular formulations containing rhIL-2 were prepared using w/o/w emulsionsolvent extraction method. Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) polymer was used inmicroparticle formulations due to its biodegradable and biocompatible properties.The effects of secondary emulsion mixing rate, concentration of PVA which is used asdispersing agent in inner phase, medium temperature, volume and type of the organicsolvent, polymer type and ratios, excipients added to inner aqueous phase and type of themucoadhesive polymer used to modify surface properties, on particle size and distribution,morphological properties, encapsulation efficiencies, production yield, zeta potentials, drugrelease profiles and aerodynamic properties of microparticles were investigated.The particle size and distribution of microparticles was investigated and concluded thatthey are in the appropriate range for inhalation. The morphologic investigations revealed thatmicroparticles were spherical and had smooth surface. Depending on the formulationparameters, microparticles with high loading efficiencies were prepared. The zeta potentialmeasurements showed that microparticles were successfully coated with mucoadhesivepolymers. This coating is important for prolonging the stay of microparticles in lungs andthus enhancing their efficiency. The release profiles showed that a biphasic release wasobtained with initial rapid drug release followed by slow drug release. This rapid initialrelease is advantageous on activation of T lymphocytes when rhIL-2 is administered locally.The kinetic evaluation of drug release showed that best fit was obtained in Higuchi model.This shows that drug release mechanism is diffusion controlled. As a result of aerodinamicinvestigations on microparticles, high % emitted dose, low MMAD and high FPF valueswere obtained. These results revealed that microparticle formulations were appropriate fordry powder inhalation. Besides this usage of Pearlitol 50 C with microparticles in drypowder inhalations was beneficial on aerodynamic properties by preventing particleaggregation.Bioactivity studies demonstrated that biologically active rhIL-2 released microparticlescould led to T cell proliferation.Our results showed that microparticles with appropriate properties for inhalation wereprepared which contain biologically active rhIL-2.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Midede kalış süresini uzatan ilaç şekilleri
    (2006) Devrim, Burcu; Canefe, Kandemir
    Gastrointestinal (GI) geçiş süresi, sürekli salım yapan oral ilaç şekillerinin geliştirilmesinde kontrol edilmesi gereken fizyolojik sınırlamalardan birisidir. Midede kalış süresini uzatan ilaç şekilleri alt GI bölgede düşük emilime sahip etkin maddeler için kontrollü salım sağlamak amacıyla veya midedeki hastalıkların lokal tedavisi için geliştirilmiştir. İlaç şeklini midede tutmak için çeşitli yaklaşımlar denenmiştir. Bu yöntemler, (1) intragastrik yüzen sistemler, (2) yüksek dansiteli sistemler, (3) mukoadhezif sistemler, (4) manyetik sistemler, (5) açılabilen, genişleyebilen veya şişebilen sistemler ve (6) çok gözenekli hidrojel sistemleri içermektedir. Bu derlemede, midenin anatomisi ve fizyolojisi, gastrik boşalma süreci ve ilaç şekillerinin midede kalışına etki eden faktörler hakkında genel bilgiler verilmiş ve gastrik kalış süresini uzatmak için kullanılan ilaç taşıyıcı sistemler değerlendirilmiştir. Gastrointestinal transit time is one of the physiological limitations to be controlled in the development of oral sustained release dosage forms. Gastric retentive dosage forms were developed to provide controlled release of drugs with low absorption in the lower GI tract or for local treatment of gastric diseases. Various approaches were attempted to retain the dosage form in the stomach. These methods include, (1) intragastric floating systems, (2) high-density systems, (3) mucoadhesive systems, (4) magnetic systems, (5) unfoldable, extendible or swellable systems and (6) superporous hydrogel systems. In this review, general information on the anatomy and physiology of the stomach, gastric emptying process, and factors affecting the gastric retention of dosage forms is given, and drug delivery systems used to extend gastric retention time are evaluated.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Preparation and evaluation of polymeric nanoparticles for oral insulin delivery
    (Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2019) Arpaç, Büşra; Devrim, Burcu; Other
    Diabetes mellitus (DM) tüm dünyada en çok ölümlere neden olan hastalıklar arasında 6. sırada yer alan kronik bir hastalıktır. İnsülin, gerek insüline bağımlı diyabet (Tip 1) ve gerekse insüline bağımlı olmayan diyabet (Tip 2) tedavisindeki en önemli araçlardan biridir. İnsülinin bilinen en yaygın uygulama şekli subkutan enjeksiyondur. Bununla birlikte, insülinin vücuda subkutan yol ile uygulanması pek çok yan etkiye neden olmaktadır. Fizyolojik yolağı taklit etmesi ve subkutan enjeksiyon ile görülen yan etkileri potansiyel bir şekilde azaltması nedeniyle, insülinin oral yol ile uygulanmasına giderek artan bir ilgi söz konusudur. Bununla birlikte, oral yol ile uygulanan insülinin midedeki hızlı asidik ve enzimatik yıkımı, intestinal lümendeki proteolitik enzimlerle inaktivasyonu, yüksek molekül ağırlığı ve hidrofilik özelliği nedeniyle intestinal epitelden yetersiz emilimi düşük biyoyararlanıma neden olmaktadır. Çalışmamızda, etkin ve güvenilir bir diyabet tedavisi sağlamak için oral yol ile uygulanacak insülin formülasyonlarının geliştirilmesi planlanmıştır. Bunun için bir polikatyon olan protamin ve çeşitli polianyonlar kullanılarak iyonik çapraz bağlama yöntemi ile insülin içeren nanopartiküller hazırlanmıştır. İnsülin nanopartiküllerinin hazırlanmasında protamin ile birlikte anyonik polimer olarak sodyum aljinat ve kondroitin sülfat kullanılmıştır. Kullanılan anyonik polimerin tipi, konsantrasyonu, protamin ile kütle oranları değiştirilerek ve farklı konsantrasyonlarda insülin çözeltisi kullanılarak optimum özelliklere sahip nanopartiküllerin hazırlanması planlanmıştır. Hazırlanan nanopartiküller partikül büyüklüğü ve dağılımı, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinliği, morfolojisi, etkin madde salım profilleri, insülinin yapısal bütünlüğü ve stabilite açısından değerlendirilmiştir. Taguchi deney tasarımı yöntemi ile belirlenen optimum özelliklere sahip nanopartiküller sert jelatin kapsüller içine yerleştirilmiş ve nanopartikülleri midenin asidik pH'sından koruyarak bağırsaklarda açığa çıkmalarını sağlamak amacıyla kapsüller Eudragit L100-55 ile enterik olarak kaplanmıştır. Enterik kaplı kapsüller oral yol ile diyabetik ratlara uygulanarak hipoglisemik etkileri incelenmiştir. Hipoglisemik etki; diyabetik ratlardan belirli zaman aralıklarında alınan kan örneklerinde glukoz seviyesini ölçerek değerlendirilmiştir. Ayrıca, enterik kaplı sert jelatin kapsüller içinde diyabetik sıçanlara oral olarak uygulananan florosein izotiyosiyanat (FITC) ile işaretlenmiş nanopartiküller kullanılarak nanopartiküllerin in vivo dağılımı belirlenmiştir. Sonuç olarak; enterik kaplı sert jelatin kapsüllere yüklenen polielektrolit kompleks nanopartiküllerinin, insülinin oral yolla verilişinde etkin bir dozaj formu olarak değerlendirilebileceği görülmüştür.