Sorafenibin hepatoselüler kanserde pd-l1 üzerine etkisi
Abstract
Sorafenibin Hepatoselüler Karsinomada PD-L1 Üzerine Etkisi Hepatoselüler karsinoma kansere bağlı ölümlerde başta gelen nedenlerden biridir. HCC'nin tedavisinde en sık kullanılan sistemik ilaç sorafenibtir. Sorafenib, hasta sağkalımını yalnızca birkaç ay uzatabilmekte ve zamanla gelişen direnç sebebi ile etkisiz hale gelmektedir. HCC'de artmış PD-L1 düzeyleri kötü prognozla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada sorafenibin, immün kontrol noktalarında önemli bir yeri olan PD-L1 üzerine etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmada 2 farklı insan hepatoselüler karsinoma hücre hattı (HEPG2 ve HUH7) kullanılmıştır. Hücrelere 1, 5, 10 ve 20 μM olmak üzere farklı dozlarda sorafenib, 24 saat ve 72 saat boyunca uygulanmıştır. İnkübasyon sonrasında toplanan hücrelerde eş zamanlı PZR yöntemiyle PD-L1 düzeylerine bakılmıştır. Ayrıca 72 saat inkübasyon sonrasında, yüzeylerinde PD-L1 eksprese eden hücre oranları akım-sitometri ile tayin edilmiştir. Eş zamanlı PZR sonuçlarına göre; HEPG2 hücrelerinde 24 saat sonrasında kontrole göre sorafenibin tüm dozlarında PD-L1 ekspresyonunda azalma görülürken; 72 saat sonrasında yalnız 20μM dozda kontrole göre istatiksel olarak anlamlı bir artış izlenmiştir. HUH7 hücrelerinde de benzer olarak 1-10μM dozlarında24 ve 72 saat sonrasında kontrole göre anlamlı olmamakla birlikte bir azalma izlenmiştir. Benzer olarak akım-sitometrisinde de PD-L1 eksprese eden hücre oranları, HEPG2 hücrelerinde sorafenibin düşük dozlarında (1 ve 5 μM) kontrole göre azalırken; yüksek dozlarda artış görülmüştür. HUH7 hücrelerinde ise sorafenibin 1 μM dozunda belirgin bir fark izlenmezken diğer dozlarında PD-L1 ifadesinde belirgin bir artış izlenmiştir. Bu sonuçlar, sorafenibin düşük dozlarında ve kısa süreli uygulanmasında PD-L1 ifadesini azalttığını; uzun süre veya yüksek dozda uygulamanın arttırdığını göstermektedir. Ayrıca düşük dozlarda sorafenibin immün denetim noktasını hedefleyen anti-PD-1 veya anti-PD-L1 monoklonal antikorlarla birlikte kullanımının daha ileri modellerde test edilmesinin yararlı olabileceğini düşündürmektedir.
