Proteaz ile aktive edilen reseptör 1 (PAR1) üzerinden etkili antikanser bileşiklerin moleküler modelleme yöntemleri ile tasarımları
Özet
Proteaz ile aktive edilen reseptör-1 (PAR1), başta Multipl Myelom olmak üzere çeşitli kanser türlerinde ve metastatik safhada umut verici bir hedef olarak saptanmıştır. PAR1'in çoğalma ve farklılaşma gibi çok sayıda hücre fenotipine neden olabileceği bulunmuştur. Kanserli hücrede PAR1 gen aşırı ekspresyonu ve ß-katenin yüksek seviyeleri arasında güçlü bir bağ olduğu öne sürülmüştür. Çok merkezli retrospektif bir analizde antikoagülan amacıyla Heparin kullanan hastalarda Talidomidin anti-miyelom etkisinin arttığı 2015 yılında M. Beksaç ve ark. tarafından gösterilmiştir. Takiben Heparin'in etki mekanizmasında rol oynayan trombinin bağlandığı PAR1, Multipl Miyelom hasta hücrelerinde ve hücre dizilerinde saptanmış ve PAR1'e bağlanan daha önceden grubumuz tarafından sentezlenmiş bulunan benzoksazol ve benzamid türevlerinin PAR1'e bağlanmaları bu tez konusu olarak incelenmiştir. Bu moleküllerin önce Arkansas Üniversitesinde E.Tiang Laboratuvarında daha sonra Ankara üniversitesi Tıbbi Biyoloji ABD Laboratuvarlarında Sunguroğlu ve ark tarafından in vitro anti-miyelom etkileri duyarlı ve direnç geliştirilmiş hücre serilerinde gösterilmiştir. PAR1'e bağlanmalarına karşılık trombositler ve normal kemik iliği hücreleri üzerinde in vitro sitotoksisite oluşturmadıkları da saptanmıştır. Bu moleküller arasından IC50 düzeyi en etkili olan iki molekül, XT5 ve XT2B daha sonra in silico ortamda DNA bağlanma, genotoksisite özellikleri açısından Multipl Miyeloma tedavisinde standart ilaçlar olan Talidomid ve Melfelan ile karşılaştırılmış ve sentezlenen moleküllerin standart ilaçlardan çok daha etkili bağlanma özelliği olduğu görülmüştür. Halen yayınlanmamış ön analizlerimiz bu daha önce hiç araştırılmamış benzozaksol ve benzamid derivesi olan ilaçların inflamasyon, apoptozis sinyal ileti yolaklarındaki birçok gen ifadesini de göstermiş bulunmaktadır. Tüm bu bilgilerden yararlanarak, etki mekanizması aydınlatmak üzere, XT5 ve XT2B bileşiklerinin, bilinen PAR1 antagonistlerinin, bağlanma mekanizmaları ilaç tasarımı ve geliştirilmesinde kullanılan moleküler modelleme yöntemleri ile incelenmiştir. Bu amaçla Autodock Vina bilgisayar programı kullanılarak, bilinen PAR1 atagonistleri ile XT5 ve XT2B moleküllerinin karşılaştırmalı doking analizleri gerçekleştirilmiştir. Doking sonuçları, HYDE bağlanma değerlendirme ve Sinir Ağı (NN) puanlama fonksiyonu kullanılarak doğrulanmıştır.