Şizofreni Hastalarında Klozapin Ve Norklozapin Kan Plazma Düzeylerine ABCB1 3435C>T ve UGT1A4 L48V Polimorfizmlerinin Etkisi

Abstract

Determination of The Effect of ABCB1 C>T and UGT1A4 L48V Gene Polymorphisms on Clozapine and Norclozapine Blood Levels in Schizophrenic Patients Özet: Klozapin (KLZ), tedaviye dirençli şizofreni hastalarında kullanılan atipik bir antipsikotiktir. Bu ilaç dar terapötik indekse sahip olması, çevresel ve biyolojik faktörlerin plazma ilaç düzeyine etkileri nedenleriyle kullanımda çeşitli sorunlarla karşılaşılabilmektedir. Plazma KLZ seviyesindeki farklılıkların nedenleri arasında ilaç metabolizma enzimlerini kodlayan genlerdeki farklılıklar büyük öneme sahiptir. Bu çalışmada KLZ metabolizmasında görev yapan ABCB1 ve UGT1A4 genlerindeki farklılıkların plazma KLZ ve ana metaboliti olan norklozapin (DKLZ) düzeylerine etkisi araştırılmıştır. Şizofren tanısı alan 105 hastada plazma KLZ ve DKLZ düzeylerinin yüksek performanslı sıvı kromotografisi ile miktar tayini yapılmıştır. Bu hastalardaki hedef gen polimorfizmleri ise polimeraz zincir reaksiyonu- restriksiyon parçası uzunluk polimorfizmi yöntemi ile analiz edilmiştir. ABCB1 C3435T ve UGT1A4 L48V polimorfizmi varyant allele frekansı sırasıyla %49 ve %13’tür. Bu çalışmada ABCB1 CC, CT ve TT genotipine sahip olan bireylerde KLZ C/D düzeyi ortancası (x̃) (Min; Maks) değerleri sırasıyla 1,18 ng/ml/mg (0,42 ng/ml/mg; 6,86 ng/ml/mg), 1,62 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 9,72 ng/ml/mg) ve 1,41 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 10,49) olarak bulunmuştur. UGT1A4 T142G polimorfizminde TT ve TG+GG genotipine sahip bireylerde KLZ C/D x̃(Min; Maks) sırasıyla 1,47 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 10,49 ng/ml/mg) ve 1,33 ng/ml/mg (0,31 ng/ml/mg; 3,05 ng/ml/mg); DKLZ C/D düzeyleri x̃(Min; Maks) ise sırasıyla 0,59 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 4,12 ng/ml/mg) ve 0,44 ng/ml/mg (0,15 ng/ml/mg; 1,13 ng/ml/mg) olarak bulunmuştur. Ayrıca, her iki gen bölgesi kombine edildiğinde ABCB1 TT+ UGT1A4 TT genotipine sahip olan bireylerde hücresel atılımın ve eliminasyonun yavaş olduğu görülmüştür. Sonuç olarak her iki polimorfizm ve genetik kombinasyonların plazma KLZ ve DKLZ düzeylerine etkisinden elde edilen sonuçlardan, ABCB1 ve UGT1A4 genotiplerinin KLZ tedavisinde etkililiğin arttırılabilmesinin ve advers ilaç reaksiyonlarının minimuma indirilebilmesinin sağlanabilmesinde farmakogenetik analiz olarak kullanılma potansiyeline sahip olduğu görülmüştür