Nitrik oksitin kalpteki atp duyarlı potasyum kanalları üzerine etkisi ve süperoksit radikali ile etkileşimi

Abstract

Kalp ve damar hastalıkları dünyada ölüm nedeni olarak en ön sırada yer almaktadır. Bu ölümcül hastalıkların altında yatan patoloji iyi bilinmemektedir ve ileri tedavi yöntemleri semptom ve komplikasyonların ortadan kaldırılmasına yöneliktir. Kardiyovasküler sistemde hücre içi uyarı iletim sistemleri tümüyle incelenmemiştir. Kardiyovasküler hastalıkların hücresel ve moleküler mekanizmalarının keşfedilmesi, patolojiyi hedefleyen yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine, katkıda bulunacaktır. Nitrik oksit (NO), kardiyovasküler sistemde pekçok fizyolojik ve patolojik işlevin tetiklenmesinde önemli bir moleküldür. Endokardiyal ve koroner endotel hücreleri endotel tipi nitrik oksid sentaz enzimine (eNOS) sahiptir ve diğer damar endotelleri gibi NO salgılayabilirler. Kardiyak miyositler de kendi işlevlerini düzenleyen, eNOS ve nöron tipi nitrik oksid sentaz (nNOS) enzimine sahiptir ve sentezlediği NO’i kendi işlevlerinin düzenlenmesinde kullanır. Ek olarak kalp hücreleri; NO salıveren ilaçların kullanımında ve sepsis, kalp yetmezliği, kalp naklinin reddi ve hemorajik şokta, indüklenen nitrik oksid sentaz (iNOS) aktivasyonuyla; yüksek düzeyde NO’e maruz kalabilir. NO’in kalp üzerine pek çok etkisi gösterilmiştir, fakat bunların içinde pekçok ters bulgu vardır. Bu ters bulgular, kullanılan farklı hayvan türü, preparatı, etkin NO derişimi ve NO uyarı ileti sistemi ile açıklanmaktadır. Bununla birlikte, NO’in kalp üzerine olan etkisinden sorumlu uyarı ileti sistemleri tam olarak ortaya konmamıştır. Genel olarak NO hedef hücrede, solubl guanilat siklazı (sGS) aktive ederek cGMP artışına yol açar ve buna bağlı olarak protein kinaz G (PKG) ve fosfodiesterazların (PDE) aktivitesini değiştirir. NO etkisinde cGMP’ye bağımlı mekanizmalar önemli ve iyi tanımlanmış uyarı ileti yolları olmasına rağmen; tek yol değildir. cGMP’den bağımsız mekanizmaların da NO etkilerine aracılık ettiği anlaşılmıştır. cGMP’den bağımsız yollar, NO’in süperoksit radikali ile etkileşmesi sonucu ortaya çıkar. Süperoksit radikali, NO biyoetkinliğinin azalmasına ve başkaca reaktif nitrojen radikalleri oluşturarak nitrozatif strese, neden olur. 4 ATP duyarlı potasyum (KATP) kanalları kalp hücrelerinde yüksek düzeyde bulunurlar. KATP kanallarının aktivasyonu aksiyon potansiyelini kısaltır, kalsiyum akımını düşürür ve kasılmalarda azalmaya yol açar. NO’in KATP kanallarını cGMP bağımlı ve bağımsız mekanizmalarla düzenlediği tavşan ve kobay ventrikül hücrelerinde gösterilmiştir. Kalbin atriyal, ventriküler ve nodal bölümleri farklı işlevsel, yapısal ve biyokimyasal özelliklere sahiptir. Kalbin farklı bölgelerinde NO etkisinin farklı olup olmadığı ve hücre içi uyarı iletiminde rol oynayan mekanizmalar; bilinmemektedir. Ayrıca, süperoksit radikalinin ve KATP kanallarının etkideki rolü, araştırılmamıştır. Bu çalışmada; NO’in kalp işlevleri üzerine etkileri, NO vericisi DEA/NO kullanılarak, sıçan kalbinin farklı bölgelerinde; incelenmiştir. NO etkilerine aracılık eden hücre içi uyarı ileti sistemleri, çeşitli farmakolojik ajanlar kullanılarak; aydınlatılmaya çalışılmıştır.