KONJENİTAL HİPOTİROİDİZMLİ RAT YAVRULARINDA GELİŞEN SANTRAL SİNİR SİSTEMİ BOZUKLUKLARI VE BU BOZUKLUKLAR ÜZERİNE P7C3’ÜN NÖROPROTEKTİF ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Özet
Tiroid hormonları memelilerde santral sinir sisteminin gelişiminde önemli bir rol oynar. Fetusun
tiroidal fonksiyonları gebeliğin erken dönemlerinde sınırlı olarak başlar ve tiroi d bezi anneye
bağımlı olarak olgunlaşmasını sürdürür. Tiroid stimulan hormon (TSH) düzeyinin doğum sonrası
artışıyla birlikte triiyodotronin (T3) ve tiroksin (T4) hormonlarının etkisi de 2-6 kat armaya başlar.
Bu etki doğumdan sonraki birkaç yıl boyunca devam eder. Bu süreçte bahsedilen tiroid hormonları
canlının enerji metabolizması ve ısı regülasyonunda, büyüme ve gelişmesinde etkili olduğu gibi
santral sinir sisteminin gelişimi üzerinde de son derece kritik öneme sahiptir. Tiroid hormonlarının
santral sinir sistemindeki bu esansiyel rolü sebebiyle, yetersizliği veya hiç olmaması durumunda bazı
bilişsel ve motorik fonksiyon bozukluklar oluşmaktadır.
Konjenital tiroid hormon eksikliği (konjenital hipotiroidizm), tüm dünya ve ülkemizde 1949’dan bu
yana yaygın olarak kullanılagelen levatiroksin (L-tiroxin) ile tedavi edilebilmektedir. Bu klasik
tedavide, T4 düzeyinin santral kökenlilerde %25 azaltılması, hipotalamik TSH direnci gösterilen
durumların varlığı, yüksek kalsiyum alımında söz konusu tiroksin emiliminin azalarak TSH
düzeyinin artması gibi durumlar tedavinin seyrini değiştirmektedir. Böyle durumlar göz önüne
alındığında tedavi, zamanında ve etkili bir biçimde yapılmadığında; santral sinir sisteminde nöral
göçün engellenmesi, nöropilin yetersizliği, myelinde defektler ile nöronal hücrelerin
morfogenezinde, differensiyasyonunda ve göçünde yetersizlikler gibi bazı geri dönüşümsüz patolojik
değişiklikler meydana gelir. Bunların sonucu olarak da zeka geriliği, sağırlık, motorik aktivitelerde
bozulma ve hipertoni gibi ciddi sorunlar ortaya çıkar.
Diğer taraftan primer tedaviye destek olabilecek ve sinir sistemindeki bu patolojik bulguların
gelişmesini engelleyecek herhangi bir alternatif tedavi henüz bildirilmemiştir. Öğrenmeyi
kolaylaştıran ve hafızayı arttıran, Alzheimer ve Parkinson gibi tedavisi zor olan sinir sistemi
hastalıklarında son yıllarda insanlarda da kullanılan nöroprotektif ve pronörojenik etkiye sahip
aminopropil karbazol türevi olan P7C3 adlı maddenin santral sinir sisteminde konjenital
hipotiroidizme bağlı şekillenen bozukluklarda engelleyici ve koruyucu etkisi henüz gündeme
getirilmemiştir. Çalışmamızda bu noktadaki açığın giderilmesi adına P7C3’ün yavru ratların
santral sinir sistemi üzerinde de etkili olduğu düşünülmektedir.
4
Söz konusu çalışmamızda ratlarda deneysel olarak konjenital hipotiroidi oluşturulmuştur.
Hastalık modelinin doğru bir şekilde oluşturulup oluşturulmadığının kontrolü için ana ve yavru
ratların tiroid hormon düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçülerek tespit edilmiştir. Konjenital
hipotiroidili ratların santral sinir sistemine ait dokular histopatolojik ve immunohistokimyasal
incelemeyle (glial fibriler asidik protein-GFAP, myelin basic protein-MBP, purkinje cell proteinPcp-2 ve reelin ekspresyonları değerlendirilerek) bu hastalıkta nöron, nöroglia, nöropil ve
myelin yapılarının nasıl etkilendiği anlaşılmıştır. Bu anlamda, herhangi bir uygulama yapılmamış
kontrol grubu, herhangi bir tedavisi yapılmamış hipotiroidik grup, yalnızca nöroprotektif ve
pronörojenik etkili P7C3 ile tedavi yapılmış grup, tiroksin ve P7C3 ile kombine tedavi yapılmış
yavru rat grubunda biyokimyasal, patomorfolojik ve immunohistokimyasal açıdan ekspresyon
seviyeleri karşılaştırılmış; P7C3’ün santral sinir sisteminin ilgili bölümlerinde bulguları ne
düzeyde gerilettiği ortaya konulmuştur. Klasik tedavide yaygın olarak kullanılan L-tiroksinin
sanıldığı kadar hasarlar üzerinde etkili olmadığı, aksine P7C3’ün bu hasarlara karşı gelişen
reperatif mekanizmada rol oynadığı düşünülmektedir. Dolayısıyla yeni doğanlarda zekâ ve
mental retardasyona yol açan hasarların tedavi edilebileceğine inanılmaktadır.