Bazı yeni 2-arilamino-1H-benzimidazol türevlerinin sentez, yapı-aydınlatmaları ve staphylococcus aureus ve metisilin-rezistans staphylococcus aureus (MRSA) türlerine karşı antimikrobiyal etkilerinin incelenmesi
Özet
Bazı Yeni 2-Arilamino-1H-Benzimidazol Türevlerinin Sentez, Yapı- Aydınlatmaları ve Staphylococcus aureus ve Metisilin-rezistans Staphylococcus aureus (MRSA) Türlerine Karşı Antimikrobiyal Etkilerinin ncelenmesi Bu çalışmada, ticari olmayan başlangıç maddelerinin sentezi literatürde evvelce verilen yöntemler ile yapıldı, ilk adım olarak azot atomuna bağlı 1. konumda alkil grubu taşıyan bileşikler (1-6), klor atomunun çeşitli amin türevleri ile aromatik nükleofilik sübstitüsyonu ile hazırlandı. Daha sonra nitro grubunun redüksiyonu çeşitli şekillerde yapıldı. Diğer başlangıç maddelerinden 2-(4'-Klorofenoksi)anilin (8) ise alkali ortamda 2-kloronitrobenzen ile 4-klorofenol'ün eterleştirme reaksiyonu ve bunu müteakiben redüksiyonu ile elde edildi. 2-Nitroanilin'in sodyumasetat/ asetikasitli ortamda iyot mono klorür ile ısıtılması (9) ve ardından nitro grubunun redüksiyonu ile 4-iyodo-o-fenilendiamin (10)'e ulaşıldı. Diğer başlangıç maddelerinden, 2,5(6)-dikloro-1H-benzimidazol (13) merkapto türevinden hereketle fosfor pentaklorür ve fosfor oksiklorür ile reaksiyonu sonucu hazırlandı. 2-Kloro- 5(6)-triflorometil-1H-benzimidazol (15); 4-trifloro-o-fenilendiamin'in, 1,1'-karbonil diimidazol ile reaksiyonu sonucu benzimidazolon (14) türevi üzerinden elde edildi. Hedeflenen anilinobenzimidazol türevleri, 3 farklı yöntem kullanılarak sentezlendi. 1) CuCl kullanılarak N-(2-aminoaril)tiyoürelerin intramoleküler siklizasyon reaksiyonu sonucu 2-arilamino-1H-benzimidazollerin sentezi 2) Disiklohekzilkarbodiimid (DCCI) varlığında siklizasyon 3) 2-kloro-1H-benzimidazol türevlerinin uygun aminlerle yüksek ısıda reaksiyonu Bu reaksiyon dizininde, 35'i orijinal toplam 37 adet kimyasal bileşik sentezlendi. Elde edilen türevlerin saflık kontrolleri, ergime noktası, TK ve RP-HPLC incelemeleri ile yapıldıktan sonra yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D- NOESY spektrumu ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlandı. Sentezini yaptığımız bileşiklerin, in vitro ortamda S .aureus ATCC 25923 ve S. aureus ATCC 43300 (Metisiline dirençli S. aureus = MRSA)'a karşı antibakteriyel etkileri Makrodilüsyon Broth Yöntemi ve Disk Difüzyon Yöntemi kullanılarak test edildi. Sentezlenen 16 - 45 kodlu bileşiklerin S. aureus ATTC 25923 ve metisilin- rezistans S. aureus'a karşı referans seçilen ampisilin ve sultamisilin'den bile üstün potent antibakteriyel aktiviteye sahip oldukları gözlendi. 37, 41, 43 no'lu bileşikler 0.19-0.095 µg/ml arasında en düşük M K değeri ile en aktif bileşikler olarak bulundu. Biyolojik etki ile yapı arasındaki kantitatif ilişkiyi ortaya koymak üzere antibakteriyel aktivitesi olan ilk 30 bileşik ele alınarak, çeşitli parametreler ile bu ilişki ortaya konuldu. En iyi korelasyon bileşiklerin log kw değerleri ile gösterildi. AbstractStudies on the Synthesis, Structure Elucidation of Some Novel 2-Arylamino-1H- Benzimidazole Derivatives and Evaluation of their Antimicrobial Effects Against Staphylococcus aureus and Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) In this study, uncommercial starting materials 1 - 6 were prepared by the literature methods, for this purpose, chlorine atom was converted to amines by using the aromatic nucleophilic substitution reactions, then, nitro group was reduced by several methods to amines. Compound 8 was prepared by the eterification between 2- chloronitrobenzene and 4-chlorophenol in strong alkali medium. Heating of 2- nitroaniline with iodine monochloride in anhydrous sodium acetate /Glacial acetic acid gave compound 9, which was reduced to 4-iodo-1,2-phenylenediamines 10. One of the other starting material 2,5-dichloro-1H-benzimidazole (13) was prepared from its 2-mercapto derivative by using the mixture of phosphorus pentachloride/ phosphorus oxychloride. 2-Chloro-6-trifluoromethyl-1H-benzimidazole 15 was obtained over its benzimidazolone derivative which was synthesized between the reaction of 4-trifluoromethyl-o-phenylenediamine with 1,1?-carbonyldiimidazole. For the synthesis of the targeted anilinobenzimidazoles, 3 different types of reaction were performed. 1) Synthesis of 2-N-(substituted)-amino-benzimidazoles utilizing CuCl- promoted intramolecular cyclization of N-(2-aminoaryl)thioureas 2) Cyclization, by using DCCI. 3) By heating the appropriate 2-chlorobenzimidazoles with the appropriate anilines, at high temparature. A serious of novel 35 and 2 known compounds were prepared in this study. The purity of these compounds were checked with their melting points, TLC and tR retentation times in reverse phase HPLC. The chemical structure of the compounds were elucidated with their 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NOESY spectrum, Mass (ESI+) spectral data and their elemantel analysis. The in vitro antibacterial activity of the synthesized compounds against S. aureus ATCC 25923 and methicillin-resistant S. aureus (MRSA) were evaluated by the Macrodilution Broth and Disc Diffusion Techniques as well. Some of the compounds exhibited more potent inhibitory activity against the selected bacteria than reference compounds ampicilline and sultamicilline. The most active compounds 37, 41 and 43 have the lowest mic value between 0.19-0.095 µg/ml. In order to explain the quantitative structure activity relationship between the synthesized compounds and their inhibitory activities against the selected bacteria, several parameters have been used. The best correlation was found with log kw values of the synthesized compounds.