Akciğer kanserinde metabolik polimorfizmin (GSTP1 Ala114Va1) ilaç rezistansındaki rolü
Özet
Akciğer Kanserinde Metabolik Polimofizmin (GSTP1 Ala114Val) laç Rezistansındaki Rolü Akciğer kanseri olgularının çoğunu oluşturan küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda kemoterapiye yanıt oldukça düşük düzeydedir. Bu kanser hücrelerin özelikle platinyum bileşiklerine karşı kemorezistansında çeşitli faktörler arasında glutatyon S-transferazlar (GST) önemli rol oynamaktadır. GST'lerdeki bazı polimorfizmler enzim aktivitesinin değişmesine ve bu da kemoterapiye duyarlılığın ve hastanın sağ kalım süresinin değişmesine neden olabilmektedir. Örneğin GSTP1 ekzon 6 (Ala114Val) genetik polimorfizmi bu enzimin aktivitesini azaltabilmektedir. Bu çalışmada platinyum bazlı kemoterapi alan ilerlemiş evreli (evre III ve IV) küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) 139 hastanın (127'si erkek ve 12'si kadın) GSTP1 Ala114Val gen polimorfizmi ile kemoterapiye yanıtları ve sağ kalım süreleri ile ilişkileri araştırılmıştır. Genetik polimorfizmi lenfosit DNA'sı kullanılarak polimeraz zincir reaksiyonu ve restriksiyon parçası uzunluk yöntemiyle belirlenmiştir.. Platinyum bazlı kemoterapiye genelde hastaların 42'sinin (% 30.2) yanıt verdiği ve 97'sinin (% 69.8) ise yanıt vermediği saptanmıştır. Hastalarda GSTP1 (Ala 114 Val) polimorfizminin platinyum bazlı kemoterapiye karşı alınan yanıtı anlamlı olarak değiştirmediği saptanmıştır. Genotiplerin kemoterapiye karşı verdikleri yanıtın yaş, cinsiyet, sigara içme durumları, uygulanan farklı ilaç rejimi, hastalığın evresi ve tümör histolojisi ile de etkilenmediği belirlenmiştir. GSTP1 ekzon 6 variant genotipine sahip hastaların sağ kalım süreleri yabanıl genotipe sahip hastalardan daha uzun bulunmuştur (p=0,032) ( ortanca 19 aya karşı 14 ay). Düzeltilmiş çoklu regresyon Cox proportional hazard modeli ile de hazard oranının (hazard ratio-HR) 0,52 (0,26-1,03, % 95 Güven Aralığı (GA)) variant genotip ile koruyucu yönde sağ kalım süresi arasında ilişki olduğunu göstermiştir. Benzer analiz, kemoterapiye yanıt ile sağ kalım arasında bir ilişkinin bulunmadığını göstermiştir (1.40, HR; 0.80-2.46, % 95 GA). Bu sonuçlar, ileri evreli (evre III ve evre IV) KHDAK'lı hastalarda GSTP1 (Ala114 Val) polimorfizminin, yanıttan bağımsız olarak, klinik sonucu etkileyen lehte bir prognostik faktör olabileceğini ortaya koymaktadır.Abstract The role of metabolic polymorphism (GSTP1Ala114Val) in drug resistance in lung cancer The response to chemotherapy of patients with non-smal cell lung cancer is rather poor. The chemoresistance of lung cancer cells especially against platinum compounds is influenced by several factors including Glutathione S-transferases (GST)s. Certain polymorphisms in GSTs are associated with changes in enzyme activity, sensitivity to chemotherapy and overall patient survival. For example genetic polymorphism of GSTP1 exon 6 (Ala114 Val) appears to reduce this enzyme?s activity. In this study the association between the polymorphismsm of GSTP1 exon 6 (Ala114 Val) and response to chemotherapy and survival of the 139 (127 men and 12 women) patients with advanced-stage (stages III and IV) non-small cell carcinoma have been investigated. Lymphocyte DNA was used for PCR-RFLP based genotyping. Overall % 30,2 of the patients responded whereas % 69,8 of the patients did not respond to the platinum based chemotherapy. The polymorphism of GSTP1 (Ala114Val) did not significantly influence the responses to platinum based chemotherapy. No significant associations were noted between the responses of genotypes to chemotherapy and age, sex, smoking status, chemotherapy treatment status, tumor stage and histology. Patients who had the exon 6 variant genotype (Ala/Val or Val/Val) had significantly better survival compared with patients with who had the wild type genotype (Ala/Ala; p=0.032) with median survival of 19 months and 14 months, respectively. Multivariate analysis also revealed a reduced adjusted hazard ratio (HR) of death associated with the exon 6 variant genotype of 0.52 (95 % CI, 0,26-1.03). The protective association was not observed with the response to chemotherapy (HR,1.40; 95 % CI, 0.80-2.46). These results show that the GSTP1 (Ala114Val) polymorphism is a favourable prognostic factor that influences the clinical outcome independent of response to chemotherapy in the patients with advanced-stage (stages III and IV) non-small cell lung carcinoma.