Karakaya, AsumanAteş, İlker2019-02-0820052019-02-082005http://hdl.handle.net/20.500.12575/37181Bu çalışma, KİP'e neden olan TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-1ra, IL-6 ve TGF-β gibi sitokinlerin ülkemizdeki kömür işçilerindeki profilini ortaya koymak amacı ile yapılmış olan genotipik ve fenotipik analizleri kapsamıştır. Bireysel duyarlıkta etnik farklılıkların büyük öneminin bulunduğu göz önüne alındığında elde edilecek olan analiz sonuçları işçi sağlığı riskinin değerlendirilmesi açısından önemlidir. Genotipleme çalışmalarından sonra in vitro olarak mutant ve mutant olmayan işçilerin monositlerinden TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-1ra sitokinlerinin salınımı ölçülmüş ve bu sitokinlerin genlerindeki polimorfizmlerin salınım üzerine gösterdikleri etkiler incelenmiştir. Hasta grubunu uzun süre kömür madencisi olarak çalışmış ve KİP hastalığına yakalanmış emekli 56 işçi oluştururken buna karşılık kontrol grubu ise 11'i emekli, 88'i ise çalışan kömür işçisi olmak üzere toplam 99 işçiden oluşturulmuştur. Genotipleme deneyleri PCR-RFLP yöntemleri ile yapılırken, monositlerden salınım ölçümleri ise incelenen sitokinlere özgü ELISA kitleri ile yapılmıiştır. Genotipleme deneyleri sonucunda hastalık geneli açısından KİP gelişimi üzerinde en fazla etki gösteren sitokin polimorfizmleri, TNF-α (-238) polimorfizmi ile IL-1β (+3953) polimorfizmleridir (1,52 kat). Hastalık şiddeti açısından incelendiğinde ise PMF'li hastalarda KİP gelişim riskin arttıran sitokin polimorfizmlerinin TNF-α (-238) (3,56 kat), TGF-β (Kodon 10) (2,64 kat) ve TNF-α (-308) (1,83 kat) polimorfizmleri olduğu gözlenmiş iken, BP'li hastalarda ise IL-1β (+3953) (1,67 kat), IL-1α (+4845) (1,45 kat) ve IL1-ra (+2018) (1,27 kat) sitokin gen polimorfizmlerinin hastalık riskini arttırdığı saptanmıştır. Monositlerden sitokin salınım ölçümlerinde ise TNF-α sitokininin mutant bireylerde salınımı, mutant olmayanlara göre anlamlılık göstermiştir (P<0,001). Bu da TNF-α polimorfizminin TNF-α sitokinin üretimini arttırarak monositlerden salınan düzeylerini de arttırdığını göstermiştir. IL-1α, IL-1β ve IL-1ra sitokinlerinin mutant ve mutant olmayan işçilerin monositlerden salınım düzeyleri arasında ise bir anlamlılık bulunmamıştır. Ancak salınımları ölçülen dört sitokinde de, aktif kömür ve LPS stimülasyonuyla salınan monosit düzeyleri, spontan salınan monosit düzeylerine göre anlamlı çıkmıştır (P<0,001). LPS stimülasyonu ile salınan sitokin miktarı en üst düzeyde olup, aktif kömürle salınan sitokin düzeyi ile de arasında anlamlılık bulunmuştur (P<0,001). Sigara içimin ile ne KİP gelişimi üzerinde ne de monositlerden sitokin salınım düzeyleri üzerine herhangi bir etkisi bulunamamıştır. Abstract In our study, we aimed to investigate CWP-related cytokines TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-1ra, IL-6 and TGF-β to point out the cytokine profile of Turkish coal miners by performing genotypic and phenotypic analysis. It has been shown that ethnical differences are playing role in individual sensitivity so that our results are important to evaluate the health risks of coal miners. After genotyping, the in vitro release of TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-1ra cytokines from blood monocytes of mutant and non- mutant workers was investigated. Afterwards, the effects of the cytokine polymorphisms on the amounts of cytokines released from monocytes were evaluated. Patient group was selected of 56 retired workers suffering from CWP, on the other hand control group included 11 retired and 88 active workers having no findings of CWP. Genotyping experiments were performed with PCR-RFLP methods and cytokines released from monocytes were measured with cytokine spesific ELISA kits. According to genotyping results, in all patients, TNF-α (-238) and IL-1β (+3953) polymorphisms affected CWP progression more than the other cytokine polymorphisms (OR= 1,52). On the other hand, in PMF patients, It was found that TNF-α (-238) (OR= 3,56), TGF-β (Codon 10) (OR= 2,64) ve TNF-α (-308) (OR= 1,83) gene polymorphisms to have increased risks on the progression of the disease. Meanwhile, in BP patients, IL-1β (+3953) (OR= 1,67), IL-1α (+4845) (OR= 1,45) and IL1-ra (+2018) (OR= 1,27) gene polymorphisms had augmenting effects on the risk of the progression of CWP. The level of TNF-α released from the monocytes of mutant workers was significantly increased compared to the levels released from the non-mutant workers? monocytes (P<0,001). This result showed that, TNF-α gene polymorphism had an augmenting effect on the production of this cytokine so the levels released from the monocytes were increased due to this effect. On the other hand IL-1 gene polymorphisms (IL-1α, IL-1β ve IL-1ra) had no effect on the amounts of cytokines released from monocytes in mutant and non-mutant workers. However, in all cytokines investigated in our study demonstrated a common result that the levels of cytokines released from monocytes by stimulation of coal and LPS were significantly increased compared with spontaneous release (P<0,001). The amount released with the stimulation of LPS was the highest and it was also significant copared with coal stimulation (P<0,001). Smoking had no significant effect on the progression of CWP and the amounts of cytokines released from monocytes.trTIP, Tedavi. Farmakoloji, Eczaneler ve medikal depolardoctoralThesis