Baykara, TamerAlğın Yapar, Evren2019-02-0720092019-02-072009http://hdl.handle.net/20.500.12575/35638Biyoparçalanabilen, enjekte edilebilen ve in situ oluşum yolu ile meydana gelen ilaç salımsistemleri, mikroküreler ve klasik implantlara günümüz itibariyle ilgi çekici bir alternatifolarak sunulmaktadır. Bu çalışmanın amacı, in situ polimer çöktürülmesi mekanizması ileoluşan ve 21 gün boyunca radyoterapi ile gelişen kusmanın baskılanmasını sağlayangranisetron hidroklorür içeren enjekte edilebilen polimerik implant formülasyonlarınınperformansını etkileyen kritik parametrelerin değerlendirilmesidir. Değerlendirmesi yapılanformülasyonlar; % 32 (a/a) poli(laktid-ko-glikolid) 50:50 (PLGA) polimerinin çeşitlimolekül ağırlığına (Mw) sahip türlerinin (12, 18, 34, ve 48 kDa), % 64 (a/a) çözücü veyaçözücü kombinasyonlarında (farklı suda çözünürlüğe sahip) çözülmesi ve % 4 (a/a) etkinmaddenin ilavesiyle oluşturulan homojen dispersiyonlardır. Etkin madde salım (UVspektrofotometre ile analiz edilen) profilleri formülasyonlardan başlangıç etkin maddeboşalmasının hidrofobik çözücüler ve yüksek Mw`li polimer kullanımı ile azaldığınıgöstermiştir. Çözücülerin kombinasyonunun etkin madde salımını etkilediği, hidrofilik vehidrofobik çözücü kombinasyonuna ilaveten yüksek Mw`li (-COOH açık uçlu) polimer iledüzenli etkin madde salımının sağlandığı görülmüştür. Etkin madde salımının yüklenen etkinmadde miktarından ve γ-radyasyonla sterilizasyon işleminden etkilendiği, bu işlemin veyüksek etkin madde yükleme oranının, etkin madde salım hızında artışa neden olduğu tespitedilmiştir. Etkin madde yükleme oranının (% 2-4) ve sterilizasyonun, salım profilleri üzerineetkisinin matematiksel olarak karşılaştırılması sonucu elde edilen f1 ve f2 değerlerine görearaştırılan özelliklere göre formülasyonlar farklı bulunmuşlardır. In vitro salım testiverilerine göre formülasyonlarda çoğunlukla Higuchi veya 0 derece kinetik ile salımmekanizmasına uyum görülmüştür. Seçilen en iyi salım profiline sahip formülasyonun(RDd3d6d) morfolojisi taramalı elektron mikroskobuyla, akış özellikleri viskozimetreyle,polimer degredasyonu jel geçirgenlik kromotografisiyle ve termal stabilitesi difenransiyeltaramalı kalorimetre ve termogravimetrik analiz teknikleri ile incelenmiştir. Gözenekli vesüngerimsi morfolojisi, dinamik viskozluğundaki düşüş, polimer degredasyon aşamaları,formülasyonun etkin madde salım profili ile uyumlu bulunmuştur. Termal analiz sonucuformülasyonun 4 ay boyunca 25oC`de stabilitesini koruduğu tespit edilmiştir. Seçilenformülasyonun in vivo test (yüksek basınçlı sıvı kromotografisi ile analiz edilen) sonuçlarıbirinci günde hızlı çıkışı takiben 21 gün boyunca denge durumunu korumuştur. Buformülasyonun in vivo uygulama sonrası, implant çevre dokusunda 21 günlük histopatolojikinceleme sonucu normal enflamasyon ve yabancı cisim reaksiyonları saptanmış ancaknekroz veya fibröz kapsül oluşumu gözlenmemiştir ve bu sonuçlar in situ oluşan gel deponunbiyouyumlu olduğunu göstermiştir. Bu çalışma ile 21 günlük sürekli etkili enjekte edilebilenimplant sistemin faz duyarlı polimerler ve çözücü kombinasyonları kullanılarakhazırlanabileceği görülmüştür.AbstractBiodegradable injectable in situ forming drug delivery systems represent an attractivealternative to microspheres and implants as parenteral depot systems. The objective of thisstudy was to evaluate the formulation parameters critical to the efficacy of an injectablepolymeric implant of granisetron hydrochloride, formed in situ by polymer precipitationmechanism, in suppressing emesis induced by radiotherapy for over 21 days. Theformulations evaluated contained 32% (w/w) poly(DL-lactide-co-glycolide) 50:50 (PLGA)polymer having varied average molecular weight (Mw) (12, 18, 34, and 48 kDa), dissolved in64% (w/w) solvent or combination of solvents (having different water solubility) with 4%(w/w) drug added as a homogeneous dispersion. In vitro dissolution test (analysed by UVspectrofotometry) profiles showed that the initial drug burst from the formulations decreasedby using hydrophobic solvents and high Mw polymer. The combination of solvents effectedthe drug release and provided a uniform release profile combining hydrophilic andhydrophobic solvents with a high Mw PLGA (-COOH uncapped). The release is also effectedby amount of drug holding in the system and sterilization by γ-irradiation. It is found thatsterilization and high drug loading increased drug release rate. Comparison in drug loading(2–4%) and also sterilization of formulations, have a significant effect on the in vitro drugrelease according to dissolution comparison test values of f1 and f2. In vitro dissolution testdata showed; in particular, drug release profiles fitted to Higuchi and zero-order kinetics thatoccurs in most of formulations. Selected formulation with the best release profile (RDd3d6d)has been examined with morphology by scanning electron microscopy, rheologicalproperties by viscosymeter, polymer degradation by gel permeation chromatography andthermal stability by differantial scanning colorimetry and thermogravimetric analysetecniques. Porous and spongy-like structure morphology, decrease in dynamic viscosity,degredation stages of polymer were in good agreement with the drug release profile of thisformulation. Thermal analysis showed the stability of formulation upon storage at 25oC overthe 4 months. In vivo test results (analyzed by high performance liquid chromatography) ofthe selected formulation showed a burst release in the first day which was followed by asteady state later along the 20 days. In vivo application of this formulation evaluated asimplant with surrounding tissue along 21 days. Histopathological analysis of the surroundingtissues of implant showed normal inflammatory and foreign body reactions. Neither necrosisnor fibrous capsule formation could be identified over the 21 days period. The resultssuggested that in situ forming gel system was biocompatible. It is evident from this studythat the phase sensitive polymers and combination of solvents can be used for developingsustained-release injectable implant delivery systems for 21 days.trTIP, Genel çalışmalardoctoralThesis