Ras onkogenini hedefleyen ilaç öncüllerinin geliştirilmesi

Abstract

Bu çalışmada faj sunumu ile tanımlanan ilaç öncülü adaylarının yüzey plazmon rezonans yöntemi kullanılarak Kras doğal tip ve G12D mutant proteinine bağlanma afiniteleri analiz edilmiştir. Kras'a yüksek afinite ile bağlandığı gösterilen peptit yapılarının onkogenik Ras'ın fonksiyonel aktiviteleri üzerindeki olası inhibe edici etkileri incelenmiştir. Bu aşamadaki çalışmalarda BxPC-3 ve AsPC1 pankreas kanseri hücre hatları kullanılmıştır. Hücresel çalışmalar kapsamında belirlenen peptitlerin hücre proliferasyonu-sitotoksisite ve motilite analizi gerçekleştirilmiştir. Bu çalışma kapsamında faj sunumu ile doğal tip ve mutant KrasG12D mutantına bağlandığı belirlenen 12 amino asit uzunluğunda 7 peptit dizisi belirlenmiş olup bu yapıların 3 tanesinin ilgili hedef proteinlerine yüksek afinite ile bağlandığı yüzey plazmon rezonans analizi ile saptanmıştır. Pankreas kanseri hücre hatlarında gerçekleştirilen yara iyileşme deneyinde peptit 3'ün yara iyileşmesini anlamlı düzeyde inhibe ettiği gözlenmiştir. Elde edilen verilerin pankreas kanseri başta olmak üzere KrasG12D mutasyonu taşıyan kanser türleri tedavisinde etkili olabilecek yeni ilaç öncülleri geliştirilmesi, kişiye özgü tedaviye olanak tanınmasına katkı sağlaması, ilişkili yeni bir hücresel sinyal yolağının tanımlanması için katkı sağlayabileceği ön görülmektedir.