|
T.C. BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ KÜÇÜK HÜCRELİDIŞI AKCİĞER KANSERLERİNDE SERUM VASKÜLER ENDOTELİAL GROWTH FAKTÖR DÜZEYİ Proje Yürütücüsünün İsmi PROF. DR. AHMET DEMİRKAZIK Proje Numarası 980900049 Başlama Tarihi 1998 Bitiş Tarihi 1998 Rapor Tarihi 27.11.2002 Ankara
Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
RAPOR FORMATI
Bilgisayarda 12
punto büyüklüğünde karakterler ile, tercihan "Times
New Roman" stili kullanılarak yazılacak ve aşağıdaki kesimlerden (alt
kesimler de dahildir) oluşacaktır. I.
Projenin Türkçe ve İngilizce Adı ve Özetleri KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER
KANSERLİ (KHDAK) HASTALARIN
SERUMLARINDA "VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR"
(VEGF) DÜZEYİ AHMET DEMİRKAZIK, İSMAİL ÖZER, HAKAN
AKBULUT, EYÜP KÜLAH, NALAN AÇIKGÖZ, ALİ ARICAN,
FİKRİ İÇLİ. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi
Onkoloji Bilim Dalı, Ankara. Bu çalışmada KHDAK'li
hastalarda serum VEGF düzeylerinin hastalık evresiyle ilişkisi
araştırılmıştır. Bu amaçla, 1997-1998 yıllarında
KHDAK tanısı almış ve henüz hiçbir tedavi uygulanmamış hastalardan 10 ml kan
alınarak serumları iki örnek halinde -20 oC'de
saklandı. Çalışma grubundaki 42 hastanın hepsi erkekti. Olguların medyan yaşı
57 (42-73) bulundu. Hastaların 30'unda yassı hücreli
karsinom (%71.5),
dokuzunda adenokanser (%21.5), birinde büyük
hücreli (%2.3) ve ikisinde adenoskumöz karsinom (%4.7) saptandı. Olguların serum örneklerinde
VEGF düzeyleri, ELISA yöntemiyle VEGF165 kiti (Quantakine,
human VEGF immunoassay,
R&D systems) kullanılarak ölçüldü. TNM evreleme sistemine göre her evredeki hasta sayısı ve
serum VEGF düzeyleri (pg/ml) aşağıdaki tabloda
görülmektedir:
Bu çalışma sonucunda serum
VEGF düzeyleri ile klinik evre arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
bulunamadı (p>0.05). Ayrıca, primer tümör
çapı-VEGF; lenf nodu metastazı- VEGF; histolojik
tip-VEGF; uzak metastaz-VEGF düzeyi ilişkileri ayrı ayrı
değerlendirildi. Fakat bu guruplarda da VEGF düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). Sonuç olarak bu çalışmada KHDAK'li hastaların serum VEGF düzeyleri ile tümör
yükleri arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Fakat,
KHDAK'li tümör dokusunda VEGF eksprese edildiğini
gösteren birkaç çalışma mevcuttur. Bu durum VEGF'nin,
KHDAK'lerinde tümörde eksprese edildiği halde,
serumda çözünmüş halde yeterli düzeylerde bulunmadığını
düşündürmektedir. SERUM "VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR" (VEGF) LEVELS IN PATIENTS WITH NON SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) Ahmet Demirkazık, İsmail Özer, Hakan Akbulut, Eyüp Külah, Nalan Açıkgöz, Ali Arıcan, Fikri İçli. Departments of Medical Oncology, Ankara University and Baţkent University, Ankara. Relationship between serum VEGF
levels and disease stage in patients (pts) with NSCLC was investigated in this trial. Forty-two male pts
with NSCLC who were never treated
before, were involved in this trial between the years 1997 and 1998. Ten milliliters of blood sample was drawn and
frizzed at -20 oC
until assayed. Median age of pts was 57 (42-73).
There were squamous cell carcinoma in
Results: There was not statistically significant differentiation between the clinical stages and VEGF levels in sera (p>0.05). In addition, there were not statistically significant associations between VEGF levels and histologic type, primary tumor diameter, lymph node metastasis and distant metastasis (p>0.05). Conclusion: There is no relationship between tumor load and serum VEGF levels in pts with NSCLC. Although VEGF expression was shown in tumor tissue in the literature, the levels of dissolved type in sera do not seem to correlate with the tumor burden. II.
Amaç ve Kapsam Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde (KHDAK) TNM evrelendirme sistemi kullanılmaktadır. Beş yıllık sağkalım evre I hastalarda % 45, evre II hastalarda % 25, evre III’te ise % 5-10 kadardır. Evre IV hastalarda ise uzun süreli sağkalımdan söz edilememekte ve performans durumu kötü olan hastaların median sağkalımının 1-2 ay, performans durumu iyi olanların ise median sağkalımının 6 ay olduğu bilinmektedir. Klinik evreleme dışında yalnızca evre IV hastalarda prognostik faktör olarak performans durumu kullanılabilmekte, bunun dışında prognostik faktör bilinmemektedir. Beş yıllık sağkalımları %15 kadar olan KHDAK’li hastaların tedavisinde son 20 yılda çok önemli bir gelişme kaydedilememiştir. 1995 yılında yayınlanan bir meta-analizin sonuçları, platin içeren kemoterapilerle bazı hasta gruplarında kısa süreli de olsa sağkalımın uzatılabildiğini göstermiştir. Fakat bu meta-analize 1992’ye kadar yapılmış olan randomize çalışmalar dahil edildiği için, yeni ilaçlarla (taksanlar, gemsitabin, vinorelbin gibi ilaçlarla) yapılmış olan çalışmaları içermemektedir(1). Bu meta-analizde Evre II-IIIA opere edilebilen hastalarda adjuvan kemoterapi ve/veya radyoterapinin de istatistiksel olarak anlamlı düzeyde sağkalımı uzattığı da gösterilememiştir. Evre IIIA olarak değerlendirilen T1-3 N2 M0 veya T3 N0-1 M0 olan hastalara primer tedavi olarak cerrahi uygulanabilirken, evre IIIB hastalar (T4 Nherhangi M0 veya Therhangi N3 M0) opere edilemezler. Görüntüleme yöntemleri evre IIIA ve IIIB ayrımında yetersiz kalmakta ve hastaların doğru klinik evrelendirilmesi için invaziv bir girişim olan mediastinoskopi ile lenf nodu örneklemesi yapılması gerekmektedir. Eğer, daha kolay uygulanabilecek başka bir prognostik faktör saptanırsa mediastinoskopiye gerek kalmayabilir. Anjiyogenezis, önceden var olan damarlardan yeni damarların yapımı anlamına gelmektedir. Deneysel çalışmalar, tümör büyümesinin anjiyogenezise bağlı olduğunu düşündürmektedir. Neovaskülarizasyon işlemi çok aşamalıdır. Endotel hücrelerinin göçmesi (migrasyon), çoğalması (proliferasyon) ve farklılaşması (diferansiasyon), bu işlemin basamaklarıdır (2). Yeni kapillerlerin ortaya çıkması, tümör hücrelerinin dolaşıma girme olasılığını artırmaktadır. “Fibroblast growth factor”, “vascular endothelial growth factor (VEGF)”, “TGF-a”, “platelet derived endothelial cell growth factor” ve “hepatocyte growth factor” tümör anjiyogenezisinde rol oynayan anjiyogenetik faktörlerdir. Bunlar içinde VEGF’nin en önemli anjiyogenetik faktör olduğu düşünülmektedir (3,4). VEGF ilk kez kemirgen tümörlerinin asitinden ve kültür süpernatanından elde edilmiştir(5). Ayrıca VEGF, sığır hipofizinden de elde edilmiş ve kuvvetli endoteliyal mitojen olduğu anlaşılmıştır(6). Sonraki incelemeler bu iki formun identikal olduğunu göstermiştir(7). VEGF’nin 4 varyantı vardır: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 189 ve VEGF 209. Fakat bunların dördü de endotel proliferasyonu, in vitro migrasyon ve in vivo permeabilite açısından benzer fonksiyonlar gösterirler (8). Farklı tümör hücre dizileri ve birçok
insan solid tümörlerinde yapılan çalışmalarda VEGF
ekspresyonu bulunduğu gösterilmiştir. Meme kanseri, gastrointestinal
kanser, over kanseri, üriner
sistem kanseri ve santral sinir sistem kanserlerinde tümör dokusunda VEGF
ekspresyonu olduğu belirlenmiştir. Sonuç olarak VEGF, bir parakrin
faktör olarak bir çok tümörde neovaskülarizasyondan
sorumludur. Bununla birlikte, henüz dolaşımdaki çözünmüş VEGF hakkında bilgi
azdır. Patolojide bazı durumlarda immünhistokimyasal
yöntemler kullanılarak tümörün doğru doku tanısına ulaşılmaya çalışılmaktadır.
Pratikte immünhistokimyada kullanılan yüzlerce
antijen bulunduğu halde bunların çok azı serumda çözünür ve ölçülebilir
durumda bulunmaktadır. Yaygın kullanılan serum tümör belirleyicileri 10
civarındadır. İlk tanı ve hasta takibinde kullanılan serum tümör
belirleyicilerinin spesifiteleri daha yüksektir
(örneğin, testis nonseminomatöz germ
hücre tümörlerinde alfa feto protein ve/veya beta hCG ya da prostat kanserinde PSA). CEA gibi bazı tümör
belirleyicileri ise birçok tümörde eksprese edilebilmektedir. Ancak CEA’nın sensitivite ve spesifitesi ise kolorektal
kanserde daha yüksek iken diğer gastrointestinal
kanserler ve meme kanserinde düşüktür. Bununla birlikte LDH gibi bazı
faktörler ise malignite dışı patolojik durumlarda
da yükselebilmektedir. LDH, testis germ hücre
tümörleri ve non-Hodgkin lenfomalı hastalarda yüksek bir spesifiteye
sahip bir tümör belirleyicisi ve prognostik faktör
olarak kullanılmaktadır. LDH gibi VEGF de kanser ve kanser dışı bazı
durumlarda eksprese edilebilmektedir. Fakat solübl
faktör olarak hangi tümörde serumda ne kadar yükselebileceği, hastalık
evresiyle ilişkisinin bulunup bulunmadığı, prognostik
faktör olarak değerinin olup olmadığı hakkında bilgi birikimine gereksinim
vardır. Sağlıklı erişkinlerde yoğun anjiyogenezis, kadın genital sisteminde ortaya çıkmaktadır. Tümörigenezis sırasında ise yeni kapillerlerin büyümesi uyarılmaktadır (9). VEGF, 46 kilodalton solubl dimerik bir proteindir. Endotel hücrelerine karşı spesifik bir mitojen ve vasküler permeabilite faktörü olarak rol oynar. VEGF birçok insan tümöründe gösterilmiş ve tümör anjiyogenezisinde önemli rolü olduğu belirlenmiştir (10). Malign melanomda (15) ve invaziv meme kanserinde (16) metastaz olasılığı ile anjiyogenezis intensitesi arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Macchiarini ve arkadaşları tarafından 6 yıl önce yayınlanan bir çalışmada T1N0M0 evresinde 87 KHDAK’li hasta incelenmiştir. Bu çalışmada radikal cerrahi sonrası metastaz gelişen 22 hasta ile tam remisyonda kalan 65 hasta karşılaştırılmıştır. Damar sayısı arttıkça metastaz olasılığının arttığı ve multivariate analizde mikrodamar yoğunluğu sayımının yegane bağımsız metastaz belirleyicisi olduğu görülmüştür (17). Mattern ve arkadaşları tarafından 1996’da yayınlanan bir çalışmada 91 yassı hücreli akciğer kanserli hastanın patoloji preparatı incelenmiş ve 54’ünde VEGF ile pozitif boyanma saptanmıştır. Tümör hücre proliferasyonu ve mikrodamar yoğunluğu ile VEGF’nin yakın korelasyonu, VEGF’nin hem otokrin growth factor hem de “anjiyogenezis stimülatörü” olarak çalıştığını göstermiştir (18). Ohta ve arkadaşları tarafından 1997’de yayınlanan bir çalışmada uzak metastazı olmayan 90 akciğer kanserli hastada tümör dokusunda RT-PCR ile VEGF 121 mRNA ekspresyonu incelenmiştir. Bu araştırmadaki hastaların 7 tanesi küçük hücreli, diğerleri (83 hasta) küçük hücreli dışı akciğer kanseridir. Bu çalışmada lenf nodu metastazı bulunanlarda, bulunmayanlara göre VEGF seviyeleri yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte, lenf nodu metastazı olmayanlarda tümör büyüklüğü ile VEGF düzeyleri arasında ilişki bulunmamıştır (19). Yine 1997 yılında Fontanini ve arkadaşları 73 KHDAK’li hastada immünhistokimya yöntemiyle mikrodamar sayımının ve p53 düzeyinin, lenf nodu metastazını, rekürrens oranını ve mortaliteyi istatistiksel olarak önemli düzeyde etkilediğini göstermişlerdir. p53 negatif ve az vaskülarize tümörlerin, p53 pozitif ve çok vaskülarize tümörlere göre daha düşük VEGF gösterdiği bulunmuştur (23). Volm ve arkadaşları tarafından çok yeni yayınlanan bir çalışmada da 121 yassı hücreli akciğer kanseri olan hasta incelenmiştir. Bu hastalarda lenf nodu metastazı açısından VEGF ve FOS’un bağımsız olarak prognostik değeri olduğu görülmüştür (24). Yukarıda sözedilen 5 çalışmada da tümör dokusunda VEGF çalışılmıştır. Akciğer kanserlerinde serumda VEGF düzeyini inceleyen birkaç çalışma, bu çalışma protokolünü hazırladığımız dönemden sonra yayınlanmıştır. Serum VEGF’nin değişik kanserlerde, sağlıklı kontrollere göre sıklıkla yükseldiği gösterilmiştir (11). Primer meme kanserli hastalarda serum VEGF’nin yüksek olduğu ve tümör çapı ile korelasyon gösterdiği bulunmuştur (12). Kolorektal kanserli hastalarda yüksek serum VEGF düzeylerinin tümör ikilenme zamanı (doubling time) kısa olan hastalarda görüldüğü bildirilmiştir (13). Her ne kadar değişik tipte insan kanserlerinde serumda yüksek VEGF düzeyleri saptanıyorsa da bunun klinik önemi hakkındaki bilgi birikimi yetersizdir. Ayrıca, insan kanserlerinde serum VEGF’nin prognostik değeri ile ilgili bilgi de çok azdır. Salven ve arkadaşları, küçük hücreli akciğer kanserli hastalarda tedavi öncesi yüksek VEGF düzeylerinin kötü prognozu gösterdiğini belirlemişlerdir. Bu araştırıcılar, küçük hücreli akciğer kanserli 68 hastada serum VEGF’nin klinik önemini incelemişlerdir. Tedavi başlanmadan hemen önce hastalarda serum VEGF düzeyleri tayin edilmiş ve tedaviden sonra tekrar serum VEGF düzeyleri çalışılmıştır. Kemoterapi m radyoterapi sonrası tam remisyon veya parsiyel remisyona giren hastalarda serum VEGF düzeyleri belirgin olarak düşerken, tedaviye yanıt alınamayan hastalarda serum VEGF düzeyleri yüksek kalmıştır. Bu çalışmada çok yönlü (multivariate) analizde serum VEGF düzeyleri ve klinik evrenin bağımsız prognostik faktörler oldukları gösterilmiştir. Tedavi öncesi serum VEGF düzeyleri daha düşük olanların çoğunlukla toraksa sınırlı evrede bulunduğu, bu hastaların sağkalımlarının daha uzun olduğu saptanmıştır. Tedavi öncesi yüksek serum VEGF bulunan hastaların ise prognozlarının kötü olduğu belirlenmiştir (14). Mart-Haziran 98 arasında (proje önerimizin verilmesinden sonraki aylarda) yayınlananan KHDAK’li hasta grubunda yapılan 3 çalışmada serum VEGF düzeyleri araştırılmıştır. Takigawa ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada akciğer kanserli hastalarda (25 küçük hücreli ve 45 KHDAK’li), sağlıklı bireylere göre (30 benign akciğer hastalığı olan ve 13 sağlıklı bireye göre) daha yüksek serum VEGF düzeyleri bulunmuştur. Fakat bu araştırmacılar, akciğer kanserli hastalarda serum VEGF düzeylerinin tümör yüküyle ilgisi bulunmadığını öne sürmüşlerdir (26). Brattstrom ve arkadaşları da KHDAK’li hastaların serumlarında retrospektif olarak fibroblast growth factor (bFGF) ve VEGF düzeylerini ölçmüşlerdir. Bu çalışmada 68 hastadan 26’sında (%38) bFGF ve 27’sinde (%39) VEGF yüksekliği bulmuşlardır. Fakat sonuç olarak, bFGF yüksekliğinin iyi prognostik faktör olarak belirlendiğini, VEGF ile ilgili önemli korelasyon bulmadıklarını bildirmişler ve bu konuda prospektif bir çalışma yapılması gerektiğini öne sürmüşlerdir (27). Imoto ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada ise opere edilmiş 91 KHDAK’li hastanın tümör dokularında ve serumlarında VEGF çalışılmıştır. Bu çalışmada serum VEGF düzeylerinin tam rezeksiyon yapılmış T3-4 tümörlü hastalarda T1-2 tümörü olanlardan daha yüksek bulunduğu ve yapılan multivariate analize göre nodal durum ile VEGF ekspresyonunun bağımsız prognostik faktörler olduğu bildirilmiştir (28). Ayrıca, Linder ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışma 100 kanser hastası içermektedir. Sarkom, baş boyun kanseri, özefagus kanseri, mezotelioma ve akciğer kanserli hastaların serumlarında VEGF ve bFGF düzeyleri çalışmışlar ve ikisinin birden genellikle aynı hastada yükselmediğini gözlemişler, sonuç olarak serum VEGF’nin tümör progresyonunu gösterebileceğini öne sürmüşlerdir (29). Yukarıda özetlenen birkaç çalışmanın sonuçlarından da anlaşıldığı gibi KHDAK’li hastalarda serum VEGF düzeyi bir prognostik faktör olmaya adaydır. Bu konuda yeni çalışmalara ihtiyaç olduğu için bu çalışma planlanmıştır. Ayrıca bilindiği üzere, opere edilebilen hastaların bir kısmı dışında KHDAK’li hastaların şifa şansı yoktur. Sistemik kemoterapi ile elde edilen başarı çok sınırlı olduğu için KHDAK’inde de (bazı kanserlerde olduğu gibi) biyolojik tedavi arayışları mevcuttur. Bunlar içinde anjiyogenezis inhibitörleri, antiidiotip antikorlar ve gen tedavisi yöntemleri sayılabilir. Bu tedavilerin planlanabilmesi için de bilgi birikimi gerekmektedir. KHDAK’lerinde serum VEGF ekspresyonlarının bilinmesinin bu bilgi birikimine katkıda bulunabileceği ve bir biyolojik tedavi yöntemine basamak oluşturabileceği düşünülmüştür. III.
Materyal ve Yöntem Bu çalışmaya Histolojik ve/veya sitolojik
olarak KHDAK tanısı konulmuş tüm
hastalar alınacaktır. Klinik evreleme için sistemik fizik muayene ve bu hastalıkta uygulanması
gereken rutin görüntüleme yöntemleri kullanılacaktır. Fizik muayene sırasında
hastaların performans durumu ECOG kriterlerine göre belirlenecektir. ECOG
performans statusu değerlendirmesi aşağıdaki gibi
yapılacaktır: 0: Hiç semptomu olmayan hasta 1: Semptomlu fakat günlük aktivitesini yapabiliyor. 2: Günün % 50’sinden azını yatakta geçiriyor. 3: Günün % 50’sinden fazlasını yatakta geçiriyor. 4: Tümüyle yatağa bağımlı, yardıma gereksinimi var. Bu hastalarda rutin uygulama olarak yapılacak evreleme tetkikleri aşağıda gösterilmiştir:
Evreleme tetkiklerinin tamamlanmasından sonra hastalar, aşağıda gösterilen KHDAK’leri için kullanılan TNM sistemine göre değerlendirilecektir: Tx: Primer tümör saptanamıyor. T1: < T2: > Karinadan Viseral plevra infiltre. Tüm akciğeri kaplamayan atelektazi. T3: Göğüs duvarı, diyafragmatik veya mediastinal plevra, parietal perikard infiltrasyonu. Karinaya 2 cm’den yakın. Bir akciğerin total atelektazisi. T4: Mediastinal organ infiltrasyonu veya plevral efüzyon. Akciğerin aynı lobunda birden fazla neoplastik nodül Malign plevral veya perikardiyal infiltrasyon Nx: Bölgesel lenf nodu saptanamıyor. N0: Lenf nodu metastazı yok. N1: İpsilateral bronkopulmoner ve/veya ipsilateral hiler lenf nodu. N2: İpsilateral mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodları. N3: Karşı mediastende, hilus ve supraklavikuler lenf nodları. M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz bulunması veya farklı akciğer loblarında nodüller olması. Klinik evrelemesi sırasında hastalardan 10 cc
kan alınarak serumları ayrılıp ikişer örnek halinde –30 oC
‘de saklanacaktır. Bu çalışmaya KHDAK’li 50 hasta
alınması planlanmıştır. Halen hasta serum örnekleri toplanmasına devam
edilmektedir. Hasta serum örnekleri tamamlandığında serum VEGF düzeyleri
çalışılacaktır. Her hastadan alınan 2 örnekte de VEGF ölçülecektir. Daha
sonra hastalar klinik evrelerine göre guruplanarak,
guruplar arası VEGF düzeylerinin farklı olup olmadığı varyans
analizi (veya Kruskall-Wallis
varyans analizi) ile karşılaştırılacaktır.
Çalışmanın daha sonraki bölümünde (median sağkalım süresine ulaşıldığında) ise multivariate
analiz ile serum VEGF düzeylerinin evre, performans durumları dışında bir
bağımsız prognostik faktör olup olmadığı araştırılacaktır. Analiz ve Bulgular Bu çalışmada KHDAK'li
hastalarda serum VEGF düzeylerinin hastalık evresiyle ilişkisi
araştırılmıştır. Bu amaçla, 1997-1998 yıllarında KHDAK tanısı almış ve henüz
hiçbir tedavi uygulanmamış hastalardan 10 ml kan alınarak serumları iki örnek
halinde -20 oC'de saklandı. Çalışma
grubundaki 42 hastanın hepsi erkekti. Olguların medyan yaşı 57 (42-73)
bulundu. Hastaların 30'unda yassı hücreli karsinom
(%71.5), dokuzunda adenokanser (%21.5), birinde
büyük hücreli (%2.3) ve ikisinde adenoskumöz karsinom (%4.7) saptandı. Olguların serum örneklerinde
VEGF düzeyleri, ELISA yöntemiyle VEGF165 kiti
(Quantakine, human VEGF immunoassay, R&D systems)
kullanılarak ölçüldü. TNM evreleme sistemine göre
her evredeki hasta sayısı ve serum VEGF düzeyleri (pg/ml)
aşağıdaki tabloda görülmektedir:
Bu çalışma sonucunda serum
VEGF düzeyleri ile klinik evre arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
bulunamadı (p>0.05). Ayrıca, primer tümör
çapı-VEGF; lenf nodu metastazı- VEGF; histolojik
tip-VEGF; uzak metastaz-VEGF düzeyi ilişkileri ayrı ayrı
değerlendirildi. Fakat bu guruplarda da VEGF düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). IV.
Sonuç ve Öneriler Sonuç olarak bu çalışmada KHDAK'li hastaların serum VEGF düzeyleri ile tümör
yükleri arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Fakat, KHDAK'li tümör dokusunda VEGF eksprese edildiğini
gösteren birkaç çalışma mevcuttur. Bu durum VEGF'nin,
KHDAK'lerinde tümörde eksprese edildiği halde,
serumda çözünmüş halde yeterli düzeylerde bulunmadığını
düşündürmektedir. Çalışmamızın negatif sonuçlanmasına rağmen, KHDAK’li hastalarda serum VEGF düzeyi bir prognostik faktör olmaya adaydır. Bütün evrelerde KHDAK’lerinde serum VEGF düzeylerini inceleyen bir prospektif çalışmalar yayınlanmaya başlamıştır. Ayrıca bilindiği üzere, opere edilebilen hastaların bir kısmı dışında KHDAK’li hastaların şifa şansı yoktur. Sistemik kemoterapi ile elde edilen başarı çok sınırlı olduğu için KHDAK’inde de (bazı kanserlerde olduğu gibi) biyolojik tedavi arayışları mevcuttur. Bunlar içinde anjiyogenezis inhibitörleri, antiidiotip antikorlar ve gen tedavisi yöntemleri sayılabilir. Bu tedavilerin planlanabilmesi için de bilgi birikimi gerekmektedir. KHDAK’lerinde serum VEGF ekspresyonlarının bilinmesinin bu bilgi birikimine katkıda bulunabileceği ve bir biyolojik tedavi yöntemine basamak oluşturabileceği düşünülmüştür. V.
Kaynaklar 1.
Non-small Cell Lung Cancer
Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a
meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized
clinical trials. BMJ
1995;311:899-909. 2.
Moscatelli D, Rifkin DB. Membrane and matrix localization of
proteases: a common theme in tumor cell invasion and angiogenesis.
Biochim Biophys Acta 1988; 948: 67-85. 3.
Kim J, Li B, Winer
J, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor induced angiogenesis suppress tumor growth in vivo. Nature 1993;
362: 841-844. 4.
Kondo S, Asano M, Suzuki H.
Significance of vascular endothelial growth factor/ vascular permeability
factor for solid tumor growth, and its inhibition by the antibody. Biochem Biophys
Res Com 1993; 194: 1234-1241. 5.
Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, et al. Tumor cells
secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science 1983; 219: 983-985. 6.
Ferrara N, Henzel
WJ. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor
specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Com 1989; 161:
851-858. 7.
Keck PJ, Hauser SD, Krivi G, et al. Vascular permeability factor, an
endothelial cell mitogen related to PDGF. Science
1989; 246: 1309-1312. 8.
Houch
KA, Ferrara N, Winer H, et al. The vascular
endothelial growth factor family. Identification of a fourth molecular
species and characterization of alternative splicing of RNA. Mol Endocrinol 1991;5 :1806-1814. 9.
Hanahan
D, Folkman J. Paterns and
emerging mechanisms of the angiogenic switch during
tumorigenesis. Cell 1996; 86: 1096-1103. 10.
Dvorak HF, Brown LF, Delmar M,
Dvorak M. Vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability,
and angiogenesis. Am J Pathol
1995; 146: 1029-1039. 11.
Srivastava A, Laidler P, Davies RP, et al. The
prognostic significance of tumor vascularity in
intermediate-thickness (0.76- 12.
Weidner N, Semple
JP, Welch WR, Folkman J. Tumor angiogenesis
and metastasis–correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med 1991; 324: 1-8. 13.
Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al. Relation
of neovascularisation to metastasis of
non-small-cell lung cancer. Lancet 1992; 340: 145-146. 14.
Mattern
J, Koomägi R, Volm M.
Association of vascular endothelial growth factor expression with intratumoral microvessel density
and tumor cell proliferation in human epidermoid
lung carcinoma. British Journal of Cancer 1996; 73: 931-934. 15.
Ohta Y, Watanabe Y, Murakami S, et al. Vascular
endothelial growth factor and lymph node metastasis in primary lung cancer.
British Journal of Cancer 1997; 76: 1041-1045. 16.
Fontanini
G, Vignati S, Lucchi M,
et al. Neoangiogenesis
and p53 protein in lung cancer: their prognostic role and their relation with
vascular endothelial growth factor (VEGF) expression. Br J Cancer 1997; 75:
1295-1301. 17.
Wolm
M, Rittgen W, Drings P.
Prognostic value of ERBB-1, VEGF, cyclin A, FOS,
JUN and MYC in patients with squamous cell lung
carcinomas. Br J Cancer 1998; 77: 663-669. 18.
Salven
P, Mäenpää H, Orpana A,
et al. Serum VEGF is often elevated in disseminated cancer. Clin Cancer Res 1997; 6:
647-652. 19.
Yamamoto Y. Concentrations of
vascular endothelial growth factor in the sera of normal controls and cancer
patients. Clin Cancer Res 1996; 2:
821-826. 20.
Dirix LY, Vermeullen PB, Hubens G, et al.
Serum basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth
factor and tumor growth kinetics in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 1996; 7: 843-848. 21.
Salven
P, Ruotsalainen T, Mattson K, Joensuu
H. High pretreatment serum level of vascular endothelial growth factor (VEGF)
in associated with poor outcome in small-cell lung cancer. Int J Cancer (Pred Oncol) 1998; 79: 144-146. 22.
Takigawa
N, Segawa Y, Fujimoto N, et al. Elevated vascular
endothelial growth factor levels in sera of patients with lung cancer.
Anticancer Res 1998;18: 1251-1254. 23.
Brattstrom
D, Bergqvist M, Larsson A, et al. Basic fibroblast
growth factor and vascular endothelial growth factor in sera from non-small
cell lung cancer patients. Anticancer Res 1998;18:
1123-1127. 24.
Imoto
H, Osaki T, Taga S, et al. Vascular endothelial
growth factor expression in non-small cell lung cancer: prognostic
significance in squamous cell carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115: 1007-1014. 25.
Linder C, Linder S, Munck-Wikland E, Strander H.
Independent expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic
fibroblast growth factor (bFGF) in patients with
carcinoma and sarcoma. Anticancer Res 1998; 18: 2063-2068. 26.
Vinores
SA, Kuchle M, Mahlow J,
et al. Blood-ocular barrier in eyes with ocular
melanoma. A potential role for vascular endotelial
growth factor/vascular permeability factor. Am J Pathol
1995; 147: 1289-1297. 27.
Takano S, Yoshii Y, Kondo S,
et al. Concentration of vascular endothelial growth factor in the serum and
tumor tissue of brain tumor patients. Cancer
Res 1996; 56: 2185-2190. 28.
Yamamoto Y, Toi M, Kondo S, et al. Concentrations of vascular endothelial
growth factor in the sera of normal control and cancer patients. Clin Cancer Res 1996; 2: 821-826. 29.
Ferrari G, Scagliotti GV. Serum and urinary vascular endothelial
growth factor levels in non-small cell lung cancer patients. Eur J Cancer 1996; 32A: 2368-2369. VII. Ekler a)
Mali Bilanço ve
Açıklamaları : Serum VEGF kiti satın alınmış,
kullanılmış ve sonuçları yukarıda verilmiştir. b)
Makine ve Teçhizatın
Konumu ve İlerideki Kullanımına Dair Açıklamalar (BAP Demirbaş numaraları
dahil ) c)
Teknik ve Bilimsel
Ayrıntılar (varsa Kesim III'de yer almayan analiz
ayrıntıları): Başka teknik ayrıntı yoktur d)
Sunumlar (bildiriler
ve teknik raporlar): Bu çalışma 1999
yılında Ulusal Kanser kongresinde ve daha sonra uluslarası
ECCO kongresinde sunulmuştur. e)
Yayınlar (hakemli
bilimsel dergiler) ve tezler: Henüz yayınlanmamıştır. Yayın için
gönderilmiştir. NOT :Verilen kesin rapor 2 nüsha olarak ciltsiz şekilde verilecek, kesin rapor Komisyon onayından sonra ciltlenerek bir kopyasının yer aldığı CD veya disket ile verilecektir. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|