İn vitro hiperglisemik ortamda gözlenen EDCF yanıtlarına rho-kinaz ve AMPK sinyal yolaklarının katkısı
Özet
Diabetin neden olduğu mortalite ve morbidite, genellikle mikrovasküler (retinopati, nöropati, nefropati) ve makrovasküler (kardiyovasküler ve serebrovasküler) komplikasyonlardan kaynaklanmaktadır. Hiperglisemi endotel fonksiyonlarını bozarak vasküler tonusu olumsuz olarak etkilemektedir. Vasküler tonus fizyolojik koşullarda EDRF, EDHF ve EDCF tarafından kontrol edilmektedir. Patolojik durumlarda endotel-kaynaklı gevşemenin azalması, EDRF üretimindeki azalmaya bağlı olabileceği gibi EDCF düzeyinin artmasına da bağlı olabilmektedir. EDCF hipertansiyon, diabet gibi hastalıklarda artmaktadır. Bu çalışmada in vitro hiperglisemik koşullarda EDCF yanıtlarındaki olası değişiklikler değerlendirilmiştir. Ancak seçtiğimiz patolojinin deney protokolü nedeniyle, EDCF yanıtlarının sağlıklı bir şekilde alınamadığı belirlenmiştir. Bu nedenle çalışmaya kısa dönem diabetik sıçanlardaki EDCF yanıt değişiklikleri incelenerek devam edilmiştir. Diabetik sıçanlarda artan EDCF yanıtlarına, birbirine ters etki yapan Rho-kinaz ve AMPK yolaklarının katkısı incelenmiştir. Rho-kinazlar küçük GTP-bağlı proteinlerden biri olan Rho'nun efektörüdür. Rho-kinazlar MLC'i defosforile eden MYPT-1'e etki edip MLC'nin fosforile halde kalmasını sağlayarak sitozolik Ca+2 konsantrasyonu artırır ve vasküler düz kasın kasılmasına neden olurlar. Rho-kinazların aktivitesi EDCF yanıtlarının arttığı hipertansiyon, kalp yetmezliği ve diabet gibi hastalıklarda artmaktadır. AMPK ise hücrenin enerji sensörü olarak düşünülmektedir. Vasküler düz kasta endotel-bağımlı ve bağımsız gevşemeyi sağlayarak vasküloprotektif etki göstermektedir. AMPK' nın aktivitesi Rho-kinaz yolağının aktivitesinin tersine EDCF fonksiyonunun arttığı hipertansiyon ve diabet gibi hastalıklarda azalmaktadır. Bu çalışmada 30 haftalık kontrol ve kısa dönem (4 hafta) STZ-diabetik Spraque-Dawley erkek sıçanların torasik aort preparatları kullanılmıştır. Kısa dönem STZ-diabette EDCF yanıtlarının arttığı gözlenmiştir. Kısa dönem diabetik koşullarda Rho-kinaz duyarlılığının, ROCK2 protein düzeyinin ve AICAR-aracılı gevşeme yanıtlarının arttığı saptanmıştır. Sonuçlarımız, diabetik aortta artmış EDCF-aracılı kasılma yanıtlarına karşın AMPK-aracılı gevşemelerin arttığını göstermektedir. Ek olarak, AMPK sinyal yolağının relaksasyonun korunması ve iyileştirilmesi açısından oldukça yararlı bir terapötik yaklaşım olabileceği görülmektedir.